Baklofen og hypoksi-indusert periodisk ventilasjon (PERIODIBAC)

Begrunnelse for studien:

Periodisk ventilasjon, ofte kalt CHEYNE Stokes-ventilasjon, er et resultat av en dysfunksjon i mekanismene for å kontrollere pusten. Ved denne typen ventilasjon erstatter vekslende perioder med hyperventilering og apnéer og/eller hypoventilasjon det normale vanlige pustemønsteret. Periodisk ventilasjon skjer fortrinnsvis under søvn. Det er ansvarlig for reduksjon i arteriell metning i oksygen og for fragmentering av søvn. Det er foreløpig ingen konsensuell behandling, men ikke-invasiv nattlig mekanisk ventilasjon brukes ofte for å bringe ventilasjonsmønsteret tilbake til det normale.

Periodisk ventilasjon forekommer under forskjellige forhold, den hyppigste er hjertesvikt. Det forekommer også hos friske personer utsatt for hypoksi eller i stor høyde.

Patofysiologien til periodisk pust er fortsatt dårlig forstått. Vår hypotese angående mekanismene til dette unormale ventilasjonsmønsteret er basert på komparativ fysiologi. Periodisk ventilasjon er faktisk det vanlige ventilasjonsmønsteret til mange lavere virveldyr. Dessuten, selv isolert i VITRO, produserer rumpetrollens hjernestamme fortsatt en periodisk ventilasjonsrytme, preget av klynger av ventilasjonsutladninger. I denne modellen forvandler agonisten til GABA-B-reseptoren, baklofen, det periodiske mønsteret til et vanlig. Merk at baklofen allerede brukes i behandlingen av noen menneskelige sykdommer, spesielt mot spastisitet.

Hypotesen til forskningsprosjektet antar at periodisk ventilasjon hos mennesker er resultatet av en nevral rekonfigurasjon av nettverkene som styrer pusten, noe som fører til at de produserer en forfedres atferd. Den antar også at baklofen vil reversere dette fenomenet slik det gjør i modellen av rumpetroll-isolert hjernestamme.

Målet med prosjektet er derfor å vurdere effekten av baklofen på hypoksi-indusert periodisk ventilasjon hos friske forsøkspersoner under søvn. Dette er altså en patofysiologisk studie som tok sikte på å demonstrere et konsept før en eventuell klinisk utprøving.

Denne studien er en patofysiologisk studie, kun utført på friske frivillige.

Metoder:

Forsøkspersonene vil sove under hypoksiske forhold, med et nivå av hypoksi som ligner på det som finnes i en høyde på 4000-4500 meter. I denne høyden er partialtrykket av oksygen omtrent 90-100 mmHg. Den hypoksiske atmosfæren vil bli skapt i et telt med en hypoksisk generator (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, USA).

De elektroencefalografiske og elektrokardiografiske signalene og bevegelsene i brystet og magen vil bli registrert med en bærbar polysomnografi. Elektromyogrammet til haken og ELECTRO Oculogram vil også bli registrert. Disse signalene vil tillate å identifisere søvnstadiene. Forsøkspersonene vil ha en ansiktsmaske koblet til et pneumotachometer for registrering av ventilasjonsstrømmen. Det vil også bli tatt prøver av gass for å måle slutttidalpartialtrykket av CO2.

Protokoll:

Friske frivillige vil bli påmeldt etter at de har gitt skriftlig informert samtykke. Forsøkspersonene vil bli spurt om sin sykehistorie og fysisk undersøkelse vil bli utført. Røntgen thorax, elektrokardiogram og lungefunksjonsprøver vil også bli utført.

Forsøkspersonen vil bli bedt om å ikke sove natten før hvert opptak under hypoksiske tilstander (de hypoksiske øktene). Opptakene vil bli utført enten under en lur på ettermiddagen eller om natten.

En første hypoksisk økt vil bli utført for å identifisere forsøkspersonene som vil utvikle periodisk ventilasjon. Bare de som vil utvise periodisk ventilasjon under søvn vil fortsette studien. De vil bli foreskrevet enten baklofen eller placebo (dobbelt blind, randomisert). Doseringen vil økes gradvis (over ca. 10 dager) for å nå 20 mg 3 ganger daglig, i løpet av 3 til 5 dager. En annen hypoksisk økt vil bli utført under denne behandlingen. Deretter vil doseringen reduseres over 3 dager og en fullstendig avvenning vil bli utført i løpet av 5 til 10 dager. Den samme protokollen vil bli gjentatt, enten med baklofen eller placebo (avhengig av forrige kjøring) og en tredje hypoksisk økt vil bli utført. Doseringen vil deretter reduseres i løpet av 3 dager og studien vil anses som avsluttet for forsøkspersonen etter ytterligere 2 dager med fullstendig avvenning.

Maksimal varighet av studiet for ett emne vil være 63 dager.