Baclofen en hypoxie-geïnduceerde periodieke ventilatie (PERIODIBAC)

Reden van de studie:

Periodieke beademing, vaak CHEYNE Stokes-beademing genoemd, is het gevolg van een disfunctie van de mechanismen voor de controle van de ademhaling. Bij dit type beademing vervangen afwisselende perioden van hyperventilatie en apneus en/of hypoventilatie het normale, regelmatige ademhalingspatroon. Periodieke ventilatie vindt bij voorkeur plaats tijdens de slaap. Het is verantwoordelijk voor afname van de arteriële verzadiging van zuurstof en voor slaapfragmentatie. Er is momenteel geen consensuele behandeling, maar niet-invasieve nachtelijke mechanische ventilatie wordt vaak gebruikt om het ademhalingspatroon weer normaal te maken.

Periodieke beademing vindt onder verschillende omstandigheden plaats, de meest voorkomende is hartfalen. Het komt ook voor bij gezonde proefpersonen die worden blootgesteld aan hypoxie of op grote hoogte.

De pathofysiologie van periodieke ademhaling blijft slecht begrepen. Onze hypothese met betrekking tot de mechanismen van dit abnormale ademhalingspatroon is gebaseerd op vergelijkende fysiologie. Periodieke ventilatie is inderdaad het gebruikelijke ventilatiepatroon van veel lagere gewervelde dieren. Bovendien produceert de kikkervisje-hersenstam, zelfs geïsoleerd in VITRO, nog steeds een periodiek ademhalingsritme, gekenmerkt door clusters van ademhalingsontladingen. In dit model transformeert de agonist van de GABA-B-receptor, baclofen, het periodieke patroon in een regulier patroon. Merk op dat baclofen al wordt gebruikt bij de behandeling van sommige ziekten bij de mens, vooral tegen spasticiteit.

De hypothese van het onderzoeksproject gaat ervan uit dat periodieke ventilatie bij mensen het gevolg is van een neurale herconfiguratie van de netwerken die de ademhaling aansturen, waardoor ze een voorouderlijk gedrag gaan vertonen. Het veronderstelt ook dat baclofen dit fenomeen zou omkeren, net als in het model van de geïsoleerde hersenstam van het kikkervisje.

Het doel van het project is daarom om het effect van baclofen op hypoxie-geïnduceerde periodieke ventilatie bij gezonde proefpersonen tijdens de slaap te beoordelen. Dit is dus een pathofysiologische studie die tot doel had een concept te demonstreren vóór een mogelijke klinische proef.

Dit onderzoek is een pathofysiologisch onderzoek dat alleen bij gezonde vrijwilligers wordt uitgevoerd.

methoden:

De proefpersonen slapen in hypoxische omstandigheden, met een niveau van hypoxie dat vergelijkbaar is met dat op een hoogte van 4000-4500 meter. Op deze hoogte is de partiële zuurstofdruk ongeveer 90-100 mmHg. De hypoxische atmosfeer wordt gecreëerd in een tent met een hypoxische generator (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, VS).

De elektro-encefalografische en elektrocardiografische signalen en de bewegingen van de borst en de buik worden geregistreerd met een draagbare polysomnograaf. Het elektromyogram van de kin en het ELECTRO Oculogram worden ook opgenomen. Deze signalen maken het mogelijk om de slaapstadia te identificeren. De proefpersonen krijgen een gezichtsmasker dat is aangesloten op een pneumotachometer voor het registreren van de ademhalingsstroom. Er zal ook gas worden bemonsterd om de partiële einddruk van CO2 te meten.

Protocol:

Gezonde vrijwilligers worden ingeschreven nadat ze schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven. De proefpersonen zullen worden gevraagd naar hun medische geschiedenis en er zal lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd. Er worden ook thoraxfoto's, elektrocardiogrammen en longfunctietesten uitgevoerd.

De proefpersoon wordt gevraagd niet te slapen de nacht voor elke opname in hypoxische omstandigheden (de hypoxische sessies). De opnames worden uitgevoerd tijdens een dutje in de middag of 's nachts.

Er zal een eerste hypoxische sessie worden uitgevoerd om de proefpersonen te identificeren die periodieke beademing zullen ontwikkelen. Alleen degenen die tijdens de slaap periodieke ventilatie vertonen, zullen het onderzoek voortzetten. Ze krijgen baclofen of placebo voorgeschreven (dubbelblind, gerandomiseerd). De dosering zal geleidelijk worden verhoogd (gedurende ongeveer 10 dagen) tot 20 mg 3 maal daags, gedurende 3 tot 5 dagen. Onder deze behandeling zal een tweede hypoxische sessie worden uitgevoerd. Vervolgens wordt de dosering in 3 dagen verlaagd en wordt gedurende 5 tot 10 dagen volledig gespeend. Hetzelfde protocol wordt herhaald, hetzij met baclofen of placebo (afhankelijk van de vorige run) en er wordt een derde hypoxische sessie uitgevoerd. De dosering wordt vervolgens in 3 dagen verlaagd en het onderzoek wordt voor de proefpersoon als beëindigd beschouwd na nog 2 dagen volledig ontwennen.

De maximale duur van het onderzoek voor één proefpersoon is 63 dagen.