Baklofen och Hypoxi-inducerad periodisk ventilation (PERIODIBAC)

Motiv för studien:

Periodisk ventilation, ofta kallad CHEYNE Stokes-ventilation, är resultatet av en dysfunktion i mekanismerna för kontroll av andningen. Vid denna typ av ventilation ersätter omväxlande perioder av hyperventilation och apnéer och/eller hypoventilation det normala regelbundna andningsmönstret. Periodisk ventilation sker företrädesvis under sömnen. Det är ansvarigt för minskad artärmättnad i syre och för sömnfragmentering. Det finns för närvarande ingen samförståndsbehandling men icke-invasiv nattlig mekanisk ventilation används ofta för att återställa andningsmönstret till det normala.

Periodisk ventilation sker under olika tillstånd, den vanligaste är hjärtsvikt. Det förekommer också hos friska försökspersoner som utsätts för hypoxi eller på hög höjd.

Patofysiologin för periodisk andning är fortfarande dåligt förstådd. Vår hypotes om mekanismerna för detta onormala ventilationsmönster är baserad på jämförande fysiologi. Periodisk ventilation är verkligen det vanliga andningsmönstret hos många lägre ryggradsdjur. Dessutom, även isolerad i VITRO, producerar grodyngelhjärnstammen fortfarande en periodisk andningsrytm, kännetecknad av kluster av andningsurladdningar. I denna modell omvandlar agonisten för GABA-B-receptorn, baklofen, det periodiska mönstret till ett regelbundet. Notera att baklofen redan används vid behandling av vissa mänskliga sjukdomar, särskilt mot spasticitet.

Hypotesen för forskningsprojektet antar att periodisk ventilation hos människor är resultatet av en neural omkonfiguration av nätverken som styr andningen, vilket leder till att de producerar ett förfäders beteende. Den antar också att baklofenet skulle vända detta fenomen som det gör i modellen av den isolerade hjärnstammen med grodyngel.

Målet med projektet är därför att bedöma effekten av baklofen på hypoxiinducerad periodisk ventilation hos friska försökspersoner under sömnen. Detta är alltså en patofysiologisk studie som syftade till att demonstrera ett koncept inför en eventuell klinisk prövning.

Denna studie är en patofysiologisk studie, endast utförd på friska frivilliga.

Metoder:

Försökspersonerna kommer att sova under hypoxiska förhållanden, med en nivå av hypoxi som liknar den som finns på en höjd av 4000-4500 meter. På denna höjd är syrepartialtrycket cirka 90-100 mmHg. Den hypoxiska atmosfären kommer att skapas i ett tält med en hypoxisk generator (EVEREST Summit Hypoxic Generator, Hypoxic Systems, New York, NY, USA).

De elektroencefalografiska och elektrokardiografiska signalerna och rörelserna i bröstet och buken kommer att registreras med en bärbar polysomnografi. Hakans elektromyogram och ELECTRO Oculogram kommer också att registreras. Dessa signaler gör det möjligt att identifiera sömnstadierna. Försökspersonerna kommer att ha en ansiktsmask ansluten till en pneumotachometer för registrering av andningsflödet. Gas kommer också att tas för att mäta sluttidalpartialtrycket av CO2.

Protokoll:

Friska volontärer kommer att registreras efter att de har gett skriftligt informerat samtycke. Försökspersonerna kommer att tillfrågas om sin sjukdomshistoria och fysisk undersökning kommer att utföras. Även lungröntgen, elektrokardiogram och lungfunktionstester kommer att utföras.

Försökspersonen kommer att uppmanas att inte sova natten före varje inspelning under hypoxiska tillstånd (de hypoxiska sessionerna). Inspelningarna kommer att utföras antingen under en tupplur på eftermiddagen eller på natten.

En första hypoxisk session kommer att utföras för att identifiera de försökspersoner som kommer att utveckla periodisk ventilation. Endast de som kommer att uppvisa periodisk ventilation under sömnen kommer att fortsätta studien. De kommer att ordineras antingen baklofen eller placebo (dubbelblinda, randomiserade). Doseringen kommer att ökas progressivt (under cirka 10 dagar) för att nå 20 mg 3 gånger om dagen, under 3 till 5 dagar. En andra hypoxisk session kommer att utföras under denna behandling. Därefter kommer doseringen att minskas under 3 dagar och en fullständig avvänjning kommer att utföras under 5 till 10 dagar. Samma protokoll kommer att upprepas, antingen med baklofen eller placebo (beroende på föregående körning) och en tredje hypoxisk session kommer att utföras. Doseringen kommer sedan att minskas under 3 dagar och studien kommer att anses avslutad för försökspersonen efter ytterligare 2 dagar av fullständig avvänjning.

Den maximala varaktigheten av studien för ett ämne kommer att vara 63 dagar.