Bezpečnostní studie vektoru pro přenos genů (Rh.10) pro děti s pozdní infantilní neuronální ceroidní lipofuscinózou (LINCL)
Přímé podání do CNS replikačně deficitního adeno-asociovaného virového genového transferového vektoru sérotypu rh.10 exprimujícího lidskou CLN2 cDNA dětem s pozdní infantilní neuronální ceroidní lipofuscinózou (LINCL)
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Vyšetřovatelé navrhují posoudit nový lék k léčbě dětí s formou Battenovy choroby nazývané pozdní dětská neuronální ceroidní lipofuscinóza (LINCL). Tyto děti se rodí s genetickými změnami nazývanými mutace v jejich genu CLN2, které vedou k neschopnosti mozku správně recyklovat proteiny. Selhání recyklace vede ke smrti nervových buněk v mozku a postupné ztrátě mozkových funkcí. Děti s Battenovou chorobou jsou při narození normální, ale ve věku 2 až 4 let mají problémy s motorikou a zrakem, které rychle progredují k smrti ve věku přibližně 10 let. K léčbě nemoci nejsou k dispozici žádné terapie.
Experimentální léčba genového přenosu, kterou výzkumníci navrhují, spočívá v rozšíření abnormálního genu o dobrou kopii. Virus se používá k dodání dobrého genu do nervových buněk. Vzhledem k tomu, že onemocnění je způsobeno abnormálním genem CLN2, cílem této studie je přidat normální kopii genu CLN2 do mozku postižených dětí a pokusit se zvrátit smrt buněk v mozku. Dříve výzkumníci používali virus nazývaný adeno-asociovaný virus 2 (AAV2) jako systém dodávání genů. Tato studie ukázala, že virové doručení genu bylo bezpečné. Nyní navrhujeme použít trochu jiný virus nazvaný AAVrh.10 jako systém pro přenos genů a použít 2 různé dávky viru. Děti s Battenovou nemocí dostanou lék injekčně do mozku a budou v pravidelných intervalech podrobeny rozsáhlému neurologickému vyšetření, aby se zjistilo, zda přenos zpomaluje rychlost postupu onemocnění.
Primární cíle studie jsou: (1) posoudit hypotézu, že přímého podání AAVrh.10CUhCLN2 do mozku dětí s LINCL lze dosáhnout bezpečně as minimální toxicitou; a (2) vyhodnotit hypotézu, že přímé podání AAVrh.10CUhCLN2 do mozku dětí s LINCL zpomalí nebo zastaví progresi onemocnění, jak je hodnoceno neurologickými hodnotícími stupnicemi a kvantitativní MRI (primární proměnné).
Vyšetřovatelé nedávno dokončili studii, ve které byla normální kopie genu chirurgicky dodána do 12 míst v mozku u 10 dětí s LINCL. Děti byly hodnoceny řadou neurologických a zobrazovacích parametrů před a po přenosu genu. Údaje prokázaly, že přenos genu byl dobře tolerován a měl malý dopad na progresi onemocnění a naznačovaly, že vyšší dávky a lepší systém podávání mohou poskytnout větší přínos. V předchozí studii byl použit vektor pro přenos virů adeno-asociovaný virus typu 2 (AAV2) v dávce 2 000 000 000 000 molekul léčiva (2 x 10^12 částicových jednotek). Vyšetřovatelé nyní navrhují velmi podobnou studii s dodáním identického užitečného zatížení s mírně odlišným systémem dodávání virových genů založeným na viru AAVrh.10.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10021
- Weill Cornell Medical College
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Všichni jednotlivci, kteří splňují následující kritéria, budou zahrnuti bez předsudků ohledně pohlaví nebo rasy/etnické příslušnosti. Každý případ bude individuálně posouzen komisí pro způsobilost složenou ze 3 lékařů jiných než PI, včetně dětského neurochirurga, dětského neurologa a praktického pediatra.
- Definitivní diagnóza LINCL na základě klinického fenotypu a genotypu. Genotyp musí zahrnovat alespoň jeden z 5 nejběžnějších genotypů mutantů CLN2: C3670T (nesmyslný Arg208 k zastavení), G3556C (sestřih intronu 7), G5271C (Gln422His), T4396G (aberantní sestřih, intron 8) a G4ys3655A (C5Tys655A). Pokud je některá rodičovská alela R447H, pacient nebude zařazen do studie. Ty představují celkem 83 % mutací ve studii Sleata et al a 82 % mutací v našich studiích. Studie se neomezuje na jeden konkrétní genotyp (genetická konstituce), protože naše data týkající se přirozené historie onemocnění a studie Steinfelda ukazují, že pro těchto 5 genotypů (genetická konstituce) mají subjekty LINCL podobný klinický průběh.
- Subjekt musí být ve věku od 2 do 18 let.
- Subjekty budou mít průměrné celkové skóre 4 - 12 na Weill-Cornellově LINCL škále a celkové skóre by nemělo být mimo 95. percentilové hranice spolehlivosti pro věk na základě našich historických údajů.
- Subjekt se dříve nezúčastnil genového transferu nebo studie kmenových buněk.
- Rodiče účastníků studie musí v dobré víře souhlasit s dodržováním podmínek studie, včetně účasti na všech požadovaných výchozích a následných hodnoceních, a oba rodiče nebo zákonní zástupci musí dát souhlas s účastí jejich dítěte.
- Sexuálně aktivní subjekty budou muset během léčby a 2 měsíce po jejím ukončení používat antikoncepci.
- Pokud je asymptomatický (tj. skóre LINCL 12), má jednoho staršího sourozence, který má pozitivní genotyp a má klinické projevy onemocnění.
Kritéria vyloučení:
- Přítomnost jiných závažných zdravotních nebo neurologických stavů může subjekt diskvalifikovat z účasti v této studii, zejména těch, které by představovaly nepřijatelné operační riziko nebo riziko pro příjem AAVrh.10CUhCLN2 vektor, např. malignita, vrozená srdeční choroba, selhání jater nebo ledvin.
- Subjekty bez adekvátní kontroly záchvatů.
- Subjekty se srdečním onemocněním, které by představovalo riziko pro anestezii, nebo s anamnézou hlavních rizikových faktorů pro krvácení.
- Subjekty, které se nemohou účastnit studií MRI.
- Souběžná účast na jakémkoli jiném Investigational New Drug schváleném FDA.
- Jedinci s anamnézou prodlouženého krvácení nebo abnormální funkce krevních destiček nebo užívajících aspirin.
- Onemocnění ledvin nebo změněná funkce ledvin definovaná sérovým kreatininem > 1,5 mg/dl při přijetí.
- Abnormální hladina sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, fosfátu v III. nebo IV. stupni podle dělení stupnice toxicity AIDS.
- Onemocnění jater nebo změněná funkce jater definovaná jako SGPT > 150 U/l nebo celkový bilirubin > 1,3 mg/dl
- Imunosuprese definovaná WBC < 3 000/µl při přijetí
- nekorigovaná koagulopatie během výchozího období definovaná jako INR > 1,4; PTT > 35 sekund; PLT < 100 000/mm3.
- Anémie (hemoglobin < 11,0 g/dl ve věku > 2 let, s normálními studiemi sérového železa).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NON_RANDOMIZED
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Skupina A
První dávkovou kohortu tvoří 6 subjektů, které dostaly AAVrh.10CUhCLN2
vektor 9,0x10^11 kopií genomu (gc) celková dávka.
To se rovná 900 000 000 000 molekul léku.
|
Experimentální lék pro tuto studii druhé generace má genom identický s tím, který byl použit v naší předchozí studii, a přináší stejný gen, ale místo kapsidy AAV2 (proteinový obal viru) má nový vektor kapsidu AAVrh.10, klad E AAV odvozený od makaka rhesus (druh opic Starého světa).
První dávka, která byla podána prvním 6 subjektům, je 9,0 x 10^11 (900 000 000 000 molekul léčiva) kopií genomu/subjekt.
Pokud jde o podávání léků, navrhujeme provést 2 série po 6 současných podáváních vektoru po dobu 75 minut.
Každý subjekt obdrží přidělenou dávku AAVrh.10CUhCLN2,
rozdělena mezi 12 míst dodávaných prostřednictvím 6 otvorů pro otřepy (2 místa ve 2 hloubkách skrz každý otvor), 3 otvory pro otřepy na polokouli.
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Skupina B
Druhá dávková kohorta se skládá z 10 subjektů, které obdrží AAVrh.10CUhCLN2 vektor 2,85x10^11 genomových kopií (gc) celkovou dávku.
To se rovná 285 000 000 000 molekul léku.
|
Experimentální lék pro tuto studii 2. generace má genom identický s tím, který byl použit v naší předchozí studii a přináší stejný gen, ale místo kapsidy AAV2 (proteinové skořápky viru) má nový vektor kapsidu AAVrh.10, a klad E AAV odvozený od makaka rhesus (druh opic Starého světa).
Skupina B obdrží dávku 2,85x10^11 kopií genomu (285 000 000 000 molekul léku).
Pokud jde o podávání léčiva, navrhujeme provést 2 série po 6 současných podáváních vektoru po dobu 75 minut.
Každý subjekt obdrží přidělenou dávku AAVrh.10CUhCLN2,
rozdělena mezi 12 míst dodávaných prostřednictvím 6 otřepů, 3 otřepů na polokouli.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna Weill-Cornell LINCL stupnice ze základního stavu na 18 měsíců
Časové okno: 18 měsíců
|
Klinické hodnocení, 12bodová stupnice, která kombinuje hodnocení krmení, chůze, motoriky a jazyka, aby poskytla celkové hodnocení různých funkcí CNS.
|
18 měsíců
|
|
Progrese onemocnění na základě změny zobrazovacího parametru MRI (% objemu šedé hmoty) z výchozí hodnoty na 18 měsíců
Časové okno: 18 měsíců
|
Na základě předchozích analýz jsme zjistili, že 3 zobrazovací parametry (% objem šedé hmoty, MRI Assessment, % komorový objem a kortikální zdánlivý difúzní koeficient) nejlépe korelují s věkem a se škálou Weill Cornell LINCL a budou použity k posouzení progrese onemocnění a účinek přenosu genu.
|
18 měsíců
|
|
Progrese onemocnění na základě změny zobrazovacího parametru MRI (% komorového objemu) z výchozí hodnoty na 18 měsíců
Časové okno: 18 měsíců
|
Na základě předchozích analýz jsme zjistili, že 3 zobrazovací parametry (% objem šedé hmoty, MRI Assessment, % komorový objem a kortikální zdánlivý difúzní koeficient) nejlépe korelují s věkem a se škálou Weill Cornell LINCL a budou použity k posouzení progrese onemocnění a účinek přenosu genu.
|
18 měsíců
|
|
Progrese onemocnění založená na změně zobrazovacího parametru MRI kortikální zdánlivý difúzní koeficient) z výchozí hodnoty na 18 měsíců
Časové okno: 18 měsíců
|
Na základě předchozích analýz jsme zjistili, že 3 zobrazovací parametry (% objem šedé hmoty, MRI Assessment, % komorový objem a kortikální zdánlivý difúzní koeficient) nejlépe korelují s věkem a se škálou Weill Cornell LINCL a budou použity k posouzení progrese onemocnění a účinek přenosu genu.
|
18 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna v průzkumu kvality života z výchozího stavu na 18 měsíců
Časové okno: 18 měsíců
|
Průzkum kvality života, který vyplní alespoň jeden rodič/zákonný zástupce při screeningové návštěvě a návštěvě v měsíci 18, bude buď dotazník kvality života kojenců a batolat (ITQoL) nebo dotazník o zdraví dítěte (CHQ), v závislosti na věk subjektu.
ITQoL je podáván subjektům ve věku do pěti let a CHQ je podáván subjektům ve věku 5-18 let.
|
18 měsíců
|
|
Mullenova škála (hodnocení vývoje) od výchozího stavu do 18 měsíců
Časové okno: 18 měsíců
|
Zprůměrování skóre z Mullenovy stupnice
|
18 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 0810010013
- UL1TR000457-06 (NIH)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .