Estudo de segurança de um vetor de transferência de genes (Rh.10) para crianças com lipofuscinose ceróide neuronal infantil tardia (LINCL)

Critério de inclusão:

Todos os indivíduos que atenderem aos critérios a seguir serão incluídos sem viés quanto ao gênero ou raça/etnia. Cada caso será analisado individualmente com o Comitê de Elegibilidade composto por 3 médicos além do PI, incluindo um neurocirurgião pediátrico, neurologista pediátrico e pediatra geral.

1. Diagnóstico definitivo de LINCL, com base no fenótipo clínico e genótipo. O genótipo deve incluir pelo menos um dos 5 genótipos mutantes CLN2 mais comuns: C3670T (nonsense Arg208 to stop), G3556C (intron 7 splice), G5271C (Gln422His), T4396G (aberrant splicing, intron 8) e G4655A (Cys365Tyr). Se um dos alelos parentais for R447H, o paciente não será incluído no estudo. Estes representam um total de 83% das mutações no estudo de Sleat et al e 82% das mutações em nossos estudos. O estudo não se limita a um genótipo específico (constituição genética), pois nossos dados sobre a história natural da doença e os estudos de Steinfeld mostram que, para esses 5 genótipos (constituição genética), os indivíduos LINCL têm curso clínico semelhante.
2. O sujeito deve ter entre 2 e 18 anos.
3. Os indivíduos terão uma pontuação total média de 4 a 12 na escala Weill-Cornell LINCL, e a pontuação total não deve estar fora dos limites de confiança do percentil 95 para a idade com base em nossos dados históricos.
4. O sujeito não terá participado anteriormente de uma transferência de genes ou estudo de células-tronco.
5. Os pais dos participantes do estudo devem concordar em cumprir de boa fé as condições do estudo, inclusive comparecer a todas as avaliações iniciais e de acompanhamento necessárias, e ambos os pais ou responsáveis ​​legais devem dar consentimento para a participação de seus filhos.
6. Indivíduos sexualmente ativos terão que usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por 2 meses após o término do tratamento.
7. Se assintomático (ou seja, uma pontuação LINCL de 12), tem um irmão mais velho com genótipo positivo e manifestações clínicas da doença.

Critério de exclusão:

1. A presença de outras condições médicas ou neurológicas significativas pode desqualificar o sujeito da participação neste estudo, particularmente aquelas que criariam um risco operatório inaceitável ou risco para receber o AAVrh.10CUhCLN2 vetor, por exemplo, malignidade, doença cardíaca congênita, insuficiência hepática ou renal.
2. Sujeitos sem controle adequado das convulsões.
3. Indivíduos com doenças cardíacas que seriam um risco para anestesia ou um histórico de fatores de risco importantes para hemorragia.
4. Indivíduos que não podem participar de estudos de ressonância magnética.
5. Participação simultânea em qualquer outro novo medicamento em investigação aprovado pela FDA.
6. Indivíduos com história de sangramento prolongado ou função plaquetária anormal ou tomando aspirina.
7. Doença renal ou função renal alterada definida por creatinina sérica > 1,5 mg/dl na admissão.
8. Sódio sérico anormal, potássio, cálcio, magnésio, fosfato de grau III ou IV pela Divisão da Escala de Toxicidade da AIDS.
9. Doença hepática ou função hepática alterada conforme definido por SGPT > 150 U/L e ou Bilirrubina Total > 1,3 mg/dL
10. Imunossupressão conforme definido por WBC < 3.000/µL na admissão
11. Coagulopatia não corrigida durante o período basal definida como INR > 1,4; PTT > 35 seg; PLT < 100.000/mm3.
12. Anemia (hemoglobina < 11,0 g/dl em > 2 anos de idade, com estudos de ferro sérico normais).