Studio sulla sicurezza di un vettore di trasferimento genico (Rh.10) per bambini con ceroidolipofuscinosi neuronale infantile tardiva (LINCL)

Criterio di inclusione:

Tutti gli individui che soddisfano i seguenti criteri saranno inclusi senza pregiudizi di genere o razza/etnia. Ogni caso sarà esaminato individualmente con il comitato di ammissibilità composto da 3 medici diversi dal PI, tra cui un neurochirurgo pediatrico, un neurologo pediatrico e un pediatra generico.

1. Diagnosi definitiva di LINCL, basata su fenotipo clinico e genotipo. Il genotipo deve includere almeno uno dei 5 genotipi mutanti CLN2 più comuni: C3670T (Arg208 nonsense to stop), G3556C (splice introne 7), G5271C (Gln422His), T4396G (splicing aberrante, introne 8) e G4655A (Cys365Tyr). Se uno degli alleli parentali è R447H, il paziente non verrà incluso nello studio. Questi rappresentano un totale dell'83% delle mutazioni nello studio di Sleat et al e l'82% delle mutazioni nei nostri studi. Lo studio non si limita ad uno specifico genotipo (costituzione genetica) poiché i nostri dati riguardanti la storia naturale della malattia e gli studi di Steinfeld, mostrano che, per questi 5 genotipi (costituzione genetica), i soggetti LINCL hanno un decorso clinico simile.
2. Il soggetto deve avere un'età compresa tra i 2 ei 18 anni.
3. I soggetti avranno un punteggio totale medio di 4-12 sulla scala Weill-Cornell LINCL e il punteggio totale non dovrebbe essere al di fuori dei limiti di confidenza del 95° percentile per l'età in base ai nostri dati storici.
4. Il soggetto non avrà precedentemente partecipato a un trasferimento genico o a uno studio sulle cellule staminali.
5. I genitori dei partecipanti allo studio devono accettare di rispettare in buona fede le condizioni dello studio, inclusa la partecipazione a tutte le valutazioni di base e di follow-up richieste, ed entrambi i genitori o tutori legali devono dare il consenso alla partecipazione del loro bambino.
6. I soggetti sessualmente attivi dovranno usare la contraccezione durante il trattamento e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento.
7. Se asintomatico (vale a dire - Un punteggio LINCL di 12), ha un fratello maggiore che ha un genotipo positivo e ha manifestazioni cliniche della malattia.

Criteri di esclusione:

1. La presenza di altre condizioni mediche o neurologiche significative può squalificare il soggetto dalla partecipazione a questo studio, in particolare quelle che creerebbero un rischio operativo o un rischio inaccettabile per ricevere l'AAVrh.10CUhCLN2 vettore, ad esempio, tumore maligno, cardiopatia congenita, insufficienza epatica o renale.
2. Soggetti senza un adeguato controllo delle crisi.
3. Soggetti con malattie cardiache che rappresenterebbero un rischio per l'anestesia o una storia di importanti fattori di rischio per emorragia.
4. Soggetti che non possono partecipare a studi di risonanza magnetica.
5. Partecipazione concomitante a qualsiasi altro nuovo farmaco sperimentale approvato dalla FDA.
6. Soggetti con anamnesi di sanguinamento prolungato o funzione piastrinica anomala o che assumono aspirina.
7. Malattia renale o funzione renale alterata come definita dalla creatinina sierica > 1,5 mg/dl al momento del ricovero.
8. Soddisfazione sierica anomala, potassio calcio, magnesio, fosfato di grado III o IV secondo la Division of AIDS Toxicity Scale.
9. Malattia epatica o funzionalità epatica alterata come definita da SGPT > 150 U/L e o Bilirubina totale > 1,3 mg/dL
10. Immunosoppressione come definita da WBC < 3.000/µL al momento del ricovero
11. Coagulopatia non corretta durante il periodo basale definito come INR > 1,4; PTT > 35 secondi; PLT < 100.000/mm3.
12. Anemia (emoglobina < 11,0 g/dl a > 2 anni di età, con livelli normali di sideremia).