Estudio de seguridad de un vector de transferencia de genes (Rh.10) para niños con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía (LINCL)

Criterios de inclusión:

Todas las personas que cumplan con los siguientes criterios serán incluidas sin prejuicios en cuanto a género o raza/etnicidad. Cada caso será revisado individualmente con el Comité de Elegibilidad compuesto por 3 médicos además del PI, incluido un neurocirujano pediátrico, un neurólogo pediátrico y un pediatra general.

1. Diagnóstico definitivo de LINCL, basado en el fenotipo clínico y el genotipo. El genotipo debe incluir al menos uno de los 5 genotipos mutantes CLN2 más comunes: C3670T (nonsense Arg208 to stop), G3556C (intrón 7 splicing), G5271C (Gln422His), T4396G (aberrant splicing, intron 8) y G4655A (Cys365Tyr). Si alguno de los alelos parentales es R447H, el paciente no se incluirá en el estudio. Estos representan un total del 83% de las mutaciones en el estudio de Sleat et al y el 82% de las mutaciones en nuestros estudios. El estudio no se limita a un genotipo específico (constitución genética) ya que nuestros datos sobre la historia natural de la enfermedad y los estudios de Steinfeld muestran que, para estos 5 genotipos (constitución genética), los sujetos LINCL tienen un curso clínico similar.
2. El sujeto debe tener entre 2 y 18 años.
3. Los sujetos tendrán una puntuación total promedio de 4 a 12 en la escala LINCL de Weill-Cornell, y la puntuación total no debe estar fuera de los límites de confianza del percentil 95 para la edad según nuestros datos históricos.
4. El sujeto no habrá participado previamente en un estudio de transferencia de genes o células madre.
5. Los padres de los participantes del estudio deben aceptar cumplir de buena fe con las condiciones del estudio, incluida la asistencia a todas las evaluaciones de referencia y de seguimiento requeridas, y ambos padres o tutores legales deben dar su consentimiento para la participación de su hijo.
6. Las personas sexualmente activas deberán utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
7. Si es asintomático (es decir, una puntuación LINCL de 12), tiene un hermano mayor que tiene un genotipo positivo y tiene manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Criterio de exclusión:

1. La presencia de otras condiciones médicas o neurológicas significativas puede descalificar al sujeto para participar en este estudio, particularmente aquellas que crearían un riesgo operativo inaceptable o un riesgo para recibir el AAVrh.10CUhCLN2 vector, por ejemplo, malignidad, cardiopatía congénita, insuficiencia hepática o renal.
2. Sujetos sin control adecuado de las convulsiones.
3. Sujetos con enfermedad cardíaca que sería un riesgo para la anestesia o antecedentes de factores de riesgo importantes para la hemorragia.
4. Sujetos que no pueden participar en estudios de resonancia magnética.
5. Participación simultánea en cualquier otro fármaco nuevo en investigación aprobado por la FDA.
6. Sujetos con antecedentes de sangrado prolongado o función plaquetaria anormal o tomando aspirina.
7. Enfermedad renal o alteración de la función renal definida por creatinina sérica > 1,5 mg/dl al ingreso.
8. Sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato séricos anormales en grado III o IV según la División de Escala de Toxicidad del SIDA.
9. Enfermedad hepática o función hepática alterada definida por SGPT > 150 U/L, y/o Bilirrubina total > 1,3 mg/dL
10. Inmunosupresión definida por leucocitos < 3000/µl al ingreso
11. coagulopatía no corregida durante el período basal definida como INR > 1,4; PTT > 35 s; PLT < 100.000/mm3.
12. Anemia (hemoglobina < 11,0 g/dl a > 2 años de edad, con estudios de hierro sérico normales).