Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Turvallisuustutkimus geeninsiirtovektorista (Rh.10) lapsille, joilla on myöhäinen infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi (LINCL)

sunnuntai 31. tammikuuta 2021 päivittänyt: Weill Medical College of Cornell University

Replikaatiovajeisen adenosiin liittyvän viruksen geeninsiirtovektorin serotyypin rh.10 suora keskushermosto, joka ilmentää ihmisen CLN2-cDNA:ta lapsille, joilla on myöhäinen infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi (LINCL)

Tämä on ehdotettu jatkotutkimus tutkijoiden aikaisemmasta geeninsiirron kliinisestä ihmistutkimuksesta, jonka otsikkona on "Replikaatiopuutteisen adenosiin liittyvän viruksen geeninsiirtovektorin, joka ekspressoi ihmisen CLN2-cDNA:ta, anto lasten aivoihin, joilla on myöhäinen infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi" (Weill Cornell) IRB# 0401007010). Kuten edellisessä tutkimuksessa, tutkijat ehdottavat biologisen lääkkeen antamista suoralla geenisiirrolla aivoihin ja sen turvallisuuden arvioimista lapsille, joilla on kohtalokas keskushermoston geneettinen sairaus. Sairaus on myöhäinen infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi (LINCL, eräs Battenin taudin muoto). Tämä saavutetaan käyttämällä geenin kuljettamista (menetelmää kutsutaan geeninsiirroksi) antamalla aivoihin kokeellista lääkettä nimeltä AAVRh.10CUhCLN2, geeninsiirtovektoria.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tutkijat ehdottavat uuden lääkkeen arvioimista lasten hoitoon, joilla on eräänlainen Battenin tauti, nimeltään Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (LINCL). Näillä lapsilla on syntyessään geneettisiä muutoksia, joita kutsutaan mutaatioiksi heidän CLN2-geenissään, mikä johtaa aivojen kyvyttömyyteen kierrättää proteiineja kunnolla. Kierrätyksen epäonnistuminen johtaa aivojen hermosolujen kuolemaan ja aivojen toiminnan asteittaiseen menettämiseen. Battenin tautia sairastavat lapset ovat normaaleja syntyessään, mutta 2–4-vuotiaana heillä on motorisia ja näköongelmia, jotka etenevät nopeasti kuolemaan noin 10-vuotiaana. Sairauden hoitoon ei ole saatavilla hoitomuotoja.

Tutkijoiden ehdottama kokeellinen geeninsiirtomenetelmä koostuu epänormaalin geenin lisäämisestä hyvällä kopiolla. Virusta käytetään hyvän geenin toimittamiseen hermosoluihin. Koska sairaus johtuu epänormaalista CLN2-geenistä, tämän tutkimuksen tavoitteena on lisätä normaali kopio CLN2-geenistä sairastuneiden lasten aivoihin, jotta aivosolujen kuolema voidaan kääntää. Aiemmin tutkijat ovat käyttäneet virusta nimeltä adeno-associated virus 2 (AAV2) geeninkuljetusjärjestelmänä. Tämä tutkimus osoitti, että geenin viruskuljetus oli turvallista. Nyt ehdotamme, että käytetään hieman erilaista virusta nimeltä AAVrh.10 geeninsiirtojärjestelmänä ja käytetään kahta erilaista virusannosta. Battenin tautia sairastaville lapsille ruiskutetaan lääke aivoihin, ja heille suoritetaan väliajoin laaja neurologinen arviointi sen määrittämiseksi, hidastaako siirto taudin etenemistä.

Tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet ovat: (1) arvioida hypoteesia, jonka mukaan AAVrh.10CUhCLN2:n suora antaminen LINCL-lasten aivoihin voidaan saavuttaa turvallisesti ja minimaalisella myrkyllisyydellä; ja (2) arvioida hypoteesia, jonka mukaan AAVrh.10CUhCLN2:n suora antaminen LINCL-lasten aivoihin hidastaa tai pysäyttää taudin etenemisen neurologisilla luokitusasteikoilla ja kvantitatiivisella MRI:llä (ensisijaiset muuttujat) arvioituna.

Tutkijat ovat saaneet äskettäin päätökseen tutkimuksen, jossa geenin normaali kopio toimitettiin kirurgisesti 12 kohtaan aivoissa 10 lapselle, joilla oli LINCL. Lapset arvioitiin useilla neurologisilla ja kuvantamisparametreilla ennen geeninsiirtoa ja sen jälkeen. Tiedot osoittivat, että geeninsiirto oli hyvin siedetty ja sillä oli pieni vaikutus taudin etenemiseen ja että suuremmat annokset ja parempi jakelujärjestelmä voivat tarjota enemmän hyötyä. Edellisessä tutkimuksessa käytettiin virusgeeninsiirtovektoria adeno-assosioitunut virus tyyppi 2 (AAV2) annoksella 2 000 000 000 000 lääkemolekyyliä (2 x 10^12 hiukkasyksikköä). Tutkijat ehdottavat nyt hyvin samanlaista tutkimusta, jossa toimitetaan identtinen hyötykuorma hieman erilaisella virusgeenin kuljetusjärjestelmällä, joka perustuu virukseen AAVrh.10.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

12

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • New York
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10021
        • Weill Cornell Medical College

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

2 vuotta - 18 vuotta (AIKUINEN, LAPSI)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki henkilöt, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, otetaan mukaan ilman puolueellisuutta sukupuolen tai rodun/etnisyyden suhteen. Jokainen tapaus arvioidaan erikseen kelpoisuuskomitean kanssa, joka koostuu kolmesta muusta lääkäristä kuin PI:stä, mukaan lukien lasten neurokirurgi, lasten neurologi ja yleinen lastenlääkäri.

  1. LINCL:n lopullinen diagnoosi kliinisen fenotyypin ja genotyypin perusteella. Genotyypin tulee sisältää vähintään yksi viidestä yleisimmästä CLN2-mutanttigenotyypistä: C3670T (nonsense Arg208 lopettaa), G3556C (intronin 7 silmukointi), G5271C (Gln422His), T4396G (poikkeava silmukointi, intron 8) ja GyrC4655A (TyrC4655A). Jos jompikumpi vanhempien alleeli on R447H, potilasta ei oteta mukaan tutkimukseen. Nämä muodostavat yhteensä 83 % Sleat et al:n tutkimuksen mutaatioista ja 82 % tutkimuksissamme olevista mutaatioista. Tutkimus ei rajoitu yhteen tiettyyn genotyyppiin (geneettinen rakenne), koska tietomme sairauden luonnosta ja Steinfeldin tutkimuksista osoittavat, että näiden viiden genotyypin (geneettinen rakenne) LINCL-potilailla on samanlainen kliininen kulku.
  2. Tutkittavan on oltava 2–18-vuotias.
  3. Koehenkilöiden keskimääräinen kokonaispistemäärä on 4–12 Weill-Cornellin LINCL-asteikolla, eikä kokonaispistemäärä saa olla iän 95. prosenttipisteen luottamusrajojen ulkopuolella historiatietojemme perusteella.
  4. Tutkittava ei ole aiemmin osallistunut geeninsiirto- tai kantasolututkimukseen.
  5. Tutkimukseen osallistuneiden vanhempien on suostuttava noudattamaan hyvässä uskossa tutkimuksen ehtoja, mukaan lukien osallistuminen kaikkiin vaadittuihin perus- ja seurantaarviointeihin, ja molempien vanhempien tai laillisten huoltajien on annettava suostumus lapsensa osallistumiseen.
  6. Seksuaalisesti aktiivisten henkilöiden on käytettävä ehkäisyä hoidon aikana ja 2 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
  7. Jos oireeton (eli LINCL-pistemäärä 12), hänellä on yksi vanhempi sisarus, jolla on positiivinen genotyyppi ja jolla on taudin kliinisiä ilmentymiä.

Poissulkemiskriteerit:

  1. Muiden merkittävien lääketieteellisten tai neurologisten sairauksien esiintyminen voi estää tutkittavan osallistumasta tähän tutkimukseen, erityisesti sellaisiin, jotka aiheuttaisivat ei-hyväksyttävän operatiivisen riskin tai riskin AAVrh.10CUhCLN2:n saamiselle vektori, esim. pahanlaatuisuus, synnynnäinen sydänsairaus, maksan tai munuaisten vajaatoiminta.
  2. Koehenkilöt, joilla ei ole riittävää kohtausten hallintaa.
  3. Potilaat, joilla on sydänsairaus, joka voisi olla anestesian riski, tai joilla on ollut merkittäviä verenvuodon riskitekijöitä.
  4. Koehenkilöt, jotka eivät voi osallistua MRI-tutkimuksiin.
  5. Samanaikainen osallistuminen mihin tahansa muuhun FDA:n hyväksymään uuteen tutkimuslääkkeeseen.
  6. Potilaat, joilla on ollut pitkittynyttä verenvuotoa tai epänormaali verihiutaleiden toiminta tai jotka käyttävät aspiriinia.
  7. Munuaissairaus tai munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään seerumin kreatiniiniarvona > 1,5 mg/dl vastaanoton yhteydessä.
  8. Epänormaali seerumin natrium-, kaliumkalsium-, magnesium-, fosfaatti-aste III tai IV AIDS-toksisuusasteikon jaon mukaan.
  9. Maksasairaus tai maksan toimintahäiriöt SGPT:n mukaan > 150 U/L ja/tai kokonaisbilirubiini > 1,3 mg/dl
  10. Immunosuppressio WBC:n mukaan < 3 000/µL sisääntulon yhteydessä
  11. Korjaamaton koagulopatia perusjakson aikana, INR > 1,4; PTT > 35 s; PLT < 100 000/mm3.
  12. Anemia (hemoglobiini < 11,0 g/dl yli 2 vuoden iässä, normaaleissa seerumin rautatutkimuksissa).

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
  • Jako: EI_SATUNNAISTUJA
  • Inventiomalli: RINNAKKAISET
  • Naamiointi: EI MITÄÄN

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
KOKEELLISTA: Ryhmä A
Ensimmäinen annoskohortti koostuu 6 koehenkilöstä, jotka saivat AAVrh.10CUhCLN2:ta vektori 9.0x10^11 genomikopiota (gc) kokonaisannos. Tämä vastaa 900 000 000 000 lääkemolekyyliä.
Biologinen: AAVrh.10CUhCLN2-vektori 9.0x10^11 genomikopiota
Tämän toisen sukupolven tutkimuksen kokeellisella lääkkeellä on identtinen genomi edellisessä tutkimuksessamme käytetyn kanssa ja se toimittaa saman geenin, mutta AAV2-kapsidin (viruksen proteiinikuori) sijaan uudessa vektorissa on AAVrh.10:n kapsidi, klade E AAV, joka on johdettu reesusmakakista (vanhan maailman apinoiden laji). Ensimmäinen annos, joka annettiin kuudelle ensimmäiselle koehenkilölle, on 9,0 x 10^11 (900 000 000 000 lääkemolekyyliä) genomikopiota/henkilö. Mitä tulee lääkkeiden antamiseen, ehdotamme, että suoritetaan 2 sarjaa 6 samanaikaista vektoriannosta 75 minuutin ajan. Jokainen koehenkilö saa määrätyn annoksen AAVrh.10CUhCLN2, jaettu 12 paikkaan, jotka toimitetaan 6 porsaanreiän kautta (2 sijaintia 2 syvyydessä kunkin reiän läpi), 3 pursereikää puolipalloa kohden.
KOKEELLISTA: Ryhmä B
Toinen annoskohortti koostuu 10 koehenkilöstä, jotka saavat AAVrh.10CUhCLN2-vektorin 2,85x10^11 genomikopion (gc) kokonaisannoksen. Tämä vastaa 285 000 000 000 lääkemolekyyliä.
Biologinen: AAVrh.10CUhCLN2-vektori 2,85x10^11 genomikopiota
Tämän 2. sukupolven tutkimuksen kokeellisella lääkkeellä on identtinen genomi edellisessä tutkimuksessamme käytetyn kanssa, ja se toimittaa saman geenin, mutta AAV2-kapsidin (viruksen proteiinikuori) sijasta uudessa vektorissa on AAVrh.10:n kapsidi. clade E AAV, joka on johdettu reesusmakakista (vanhan maailman apinoiden laji). Ryhmä B saa annoksen 2,85 x 10^11 genomikopiota (285 000 000 000 lääkemolekyyliä). Mitä tulee lääkkeen antamiseen, ehdotamme, että suoritetaan 2 sarjaa 6 samanaikaista vektoriannosta 75 minuutin ajan. Jokainen koehenkilö saa määrätyn annoksen AAVrh.10CUhCLN2, jaettu 12 paikkaan, jotka toimitetaan 6 porsaanreiän kautta, 3 pursereikää puolipalloa kohden.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Muutos Weill-Cornellin LINCL-asteikossa lähtötasosta 18 kuukauteen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Kliininen luokitus, 12 pisteen asteikko, joka yhdistää ruokinnan, kävelyn, motoriikan ja kielen arvioinnin antamaan kokonaisarvion keskushermoston eri toiminnoista.
18 kuukautta
Sairauden eteneminen perustuu MRI-kuvausparametrin muutokseen (harmaan aineen tilavuus %) lähtötasosta 18 kuukauteen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Aiempien analyysien perusteella olemme päättäneet, että kolme kuvantamisparametria (% harmaan aineen tilavuus, MRI-arviointi, % kammiotilavuus ja kortikaalinen näennäinen diffuusiokerroin) korreloivat parhaiten iän ja Weill Cornellin LINCL-asteikon kanssa, ja niitä käytetään taudin etenemisen ja geeninsiirron vaikutus.
18 kuukautta
Taudin eteneminen perustuu MRI-kuvausparametrin muutokseen (kammiotilavuus %) lähtötasosta 18 kuukauteen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Aiempien analyysien perusteella olemme päättäneet, että kolme kuvantamisparametria (% harmaan aineen tilavuus, MRI-arviointi, % kammiotilavuus ja kortikaalinen näennäinen diffuusiokerroin) korreloivat parhaiten iän ja Weill Cornellin LINCL-asteikon kanssa, ja niitä käytetään taudin etenemisen ja geeninsiirron vaikutus.
18 kuukautta
Sairauden eteneminen perustuu MRI-kuvausparametrin aivokuoren näennäisen diffuusiokertoimen muutokseen) lähtötasosta 18 kuukauteen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Aiempien analyysien perusteella olemme päättäneet, että kolme kuvantamisparametria (% harmaan aineen tilavuus, MRI-arviointi, % kammiotilavuus ja kortikaalinen näennäinen diffuusiokerroin) korreloivat parhaiten iän ja Weill Cornellin LINCL-asteikon kanssa, ja niitä käytetään taudin etenemisen ja geeninsiirron vaikutus.
18 kuukautta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Elämänlaatututkimuksen muutos lähtötasosta 18 kuukauteen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Elämänlaatututkimus, jonka vähintään yksi vanhempi/laillinen huoltaja täyttää seulontakäynnillä ja kuukauden 18 käynnillä, on joko Infant Toddler Quality of Life (ITQoL) -kysely tai Child Health Questionnaire (CHQ), riippuen kohteen ikä. ITQoL annetaan alle 5-vuotiaille ja CHQ annetaan 5-18-vuotiaille.
18 kuukautta
Mullenin asteikko (kehitysarviointi) lähtötasosta 18 kuukauteen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Pisteiden keskiarvo Mullenin asteikolla
18 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Weill Medical College of Cornell University

Yhteistyökumppanit

National Institutes of Health (NIH)

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (TODELLINEN)

Torstai 19. elokuuta 2010

Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)

Tiistai 5. tammikuuta 2016

Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)

Torstai 31. joulukuuta 2020

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 22. maaliskuuta 2010

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 12. heinäkuuta 2010

Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)

Tiistai 13. heinäkuuta 2010

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)

Tiistai 2. helmikuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Sunnuntai 31. tammikuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Perjantai 1. tammikuuta 2021

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 0810010013
  • UL1TR000457-06 (NIH)

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

PÄÄTTÄMÄTÖN

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa