Sikkerhedsundersøgelse af en genoverførselsvektor (Rh.10) til børn med sen infantil neuronal ceroid lipofuscinose (LINCL)
Direkte CNS-administration af en replikationsdeficient adeno-associeret virusgenoverførselsvektor serotype rh.10, der udtrykker det humane CLN2-cDNA til børn med sen infantil neuronal ceroid lipofuscinose (LINCL)
Studieoversigt
Status
Detaljeret beskrivelse
Efterforskerne foreslår at vurdere et nyt lægemiddel til behandling af børn med en form for Batten-sygdom kaldet Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (LINCL). Disse børn er født med genetiske ændringer kaldet mutationer i deres CLN2-gen, der resulterer i hjernens manglende evne til korrekt at genbruge proteiner. Genbrugssvigtet fører til død af nervecellerne i hjernen og progressivt tab af hjernefunktion. Børn med Battens sygdom er normale ved fødslen, men i alderen 2 til 4 har motoriske og synsproblemer, som hurtigt udvikler sig til døden i en alder af cirka 10 år. Der er ingen tilgængelige terapier til at behandle sygdommen.
Den eksperimentelle genoverførselsprocedure, som efterforskerne foreslår, består i at forstærke det unormale gen med en god kopi. En virus bruges til at levere det gode gen til nervecellerne. Da sygdommen skyldes et unormalt CLN2-gen, er formålet med denne undersøgelse at tilføje en normal kopi af CLN2-genet til hjernen på ramte børn for at forsøge at vende død af celler i hjernen. Tidligere har efterforskerne brugt en virus kaldet adeno-associeret virus 2 (AAV2) som genleveringssystem. Denne undersøgelse viste, at viral levering af genet var sikker. Vi foreslår nu at bruge en lidt anderledes virus kaldet AAVrh.10 som et genleveringssystem og bruge 2 forskellige doser af virussen. Børn med Battens sygdom vil få stoffet sprøjtet ind i hjernen og vil med mellemrum modtage omfattende neurologisk vurdering for at afgøre, om overførslen sænker hastigheden af sygdommens fremskridt.
De primære mål med undersøgelsen er: (1) at vurdere hypotesen om, at direkte administration af AAVrh.10CUhCLN2 til hjernen hos børn med LINCL kan opnås sikkert og med minimal toksicitet; og (2) at evaluere hypotesen om, at direkte administration af AAVrh.10CUhCLN2 til hjernen hos børn med LINCL vil bremse eller standse sygdommens progression som vurderet ved hjælp af neurologiske vurderingsskalaer og kvantitativ MRI (primære variabler).
Efterforskerne har for nylig afsluttet en undersøgelse, hvor den normale kopi af genet blev kirurgisk leveret til 12 steder i hjernen hos 10 børn med LINCL. Børnene blev vurderet ved en række neurologiske og billeddiagnostiske parametre før og efter genoverførsel. Dataene viste, at genoverførslen var godt tolereret og havde en lille indvirkning på sygdommens progression og antydede, at højere doser og et bedre leveringssystem kan give større fordele. Den tidligere undersøgelse brugte den virale genoverførselsvektor adeno-associeret virus type 2 (AAV2) i en dosis på 2.000.000.000.000 molekyler af lægemidlet (2 x 10^12 partikelenheder). Efterforskerne foreslår nu en meget lignende undersøgelse med levering af den identiske nyttelast med et lidt anderledes viralt genleveringssystem baseret på virussen AAVrh.10.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10021
- Weill Cornell Medical College
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Alle personer, der opfylder følgende kriterier, vil blive inkluderet uden forudindtagethed med hensyn til køn eller race/etnicitet. Hvert tilfælde vil blive gennemgået individuelt med valgbarhedsudvalget bestående af 3 andre læger end PI, herunder en pædiatrisk neurokirurg, pædiatrisk neurolog og generel børnelæge.
- Definitiv diagnose af LINCL, baseret på klinisk fænotype og genotype. Genotypen skal omfatte mindst en af de 5 mest almindelige CLN2 mutant genotyper: C3670T (nonsens Arg208 at stoppe), G3556C (intron 7 splejsning), G5271C (Gln422His), T4396G (afvigende splejsning, intron 8) og G46355A (Tyr). Hvis en af forældrealleler er R447H, vil patienten ikke blive inkluderet i undersøgelsen. Disse tegner sig for i alt 83 % af mutationerne i undersøgelsen af Sleat et al. og 82 % af mutationerne i vores undersøgelser. Undersøgelsen begrænser sig ikke til én specifik genotype (genetisk konstitution), da vores data vedrørende sygdommens naturlige historie og studierne af Steinfeld viser, at LINCL-personer for disse 5 genotyper (genetisk konstitution) har lignende kliniske forløb.
- Emnet skal være mellem 2 og 18 år.
- Forsøgspersoner vil have en gennemsnitlig samlet score på 4 - 12 på Weill-Cornell LINCL-skalaen, og den samlede score bør ikke være uden for 95. percentilens konfidensgrænser for alder baseret på vores historiske data.
- Forsøgspersonen vil ikke tidligere have deltaget i et genoverførsels- eller stamcellestudie.
- Forældre til undersøgelsesdeltagere skal acceptere i god tro at overholde betingelserne for undersøgelsen, herunder deltage i alle de påkrævede baseline- og opfølgningsvurderinger, og begge forældre eller juridiske værger skal give samtykke til deres barns deltagelse.
- Seksuelt aktive forsøgspersoner skal bruge prævention under behandlingen og i 2 måneder efter behandlingens afslutning.
- Hvis den er asymptomatisk (dvs. en LINCL-score på 12), har en ældre søskende, som har en positiv genotype og har kliniske manifestationer af sygdommen.
Ekskluderingskriterier:
- Tilstedeværelse af andre væsentlige medicinske eller neurologiske tilstande kan diskvalificere forsøgspersonen fra at deltage i denne undersøgelse, især dem, der ville skabe en uacceptabel operativ risiko eller risiko for at modtage AAVrh.10CUhCLN2 vektor, f.eks. malignitet, medfødt hjertesygdom, lever- eller nyresvigt.
- Personer uden tilstrækkelig kontrol over anfald.
- Personer med hjertesygdom, der ville være en risiko for anæstesi eller en historie med væsentlige risikofaktorer for blødning.
- Forsøgspersoner, der ikke kan deltage i MR-undersøgelser.
- Samtidig deltagelse i ethvert andet FDA-godkendt, ny undersøgelseslægemiddel.
- Personer med langvarig blødning eller unormal blodpladefunktion i anamnesen eller tager aspirin.
- Nyresygdom eller ændret nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin > 1,5 mg/dl ved indlæggelse.
- Unormalt serumnatrium, kaliumcalcium, magnesium, fosfat i grad III eller IV efter division af AIDS-toksicitetsskala.
- Leversygdom eller ændret leverfunktion som defineret ved SGPT > 150 U/L og eller Total Bilirubin > 1,3 mg/dL
- Immunsuppression som defineret ved WBC < 3.000/µL ved indlæggelse
- Ukorrigeret koagulopati i basislinjeperioden defineret som INR > 1,4; PTT > 35 sek; PLT < 100.000/mm3.
- Anæmi (hæmoglobin < 11,0 g/dl ved > 2 års alderen, med normale serumjernundersøgelser).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NON_RANDOMIZED
- Interventionel model: PARALLEL
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Gruppe A
Den første dosiskohorte består af 6 forsøgspersoner, som modtog AAVrh.10CUhCLN2
vektor 9,0x10^11 genomkopier (gc) total dosis.
Dette er lig med 900.000.000.000 molekyler af lægemidlet.
|
Det eksperimentelle lægemiddel til denne anden generations undersøgelse har et genom, der er identisk med det, der blev brugt i vores tidligere undersøgelse og leverer det samme gen, men i stedet for et AAV2-capsid (virusets proteinskal) har den nye vektor capsidet AAVrh.10, en clade E AAV afledt af rhesus macaque (en art af Old World aber).
Den første dosis, der blev givet til de første 6 forsøgspersoner, er 9,0x10^11 (900.000.000.000 molekyler af lægemidlet) genomkopier/person.
Med hensyn til lægemiddeladministrationer foreslår vi at udføre 2 serier af 6 samtidige administrationer af vektor i 75 minutter hver.
Hvert individ vil modtage den tildelte dosis AAVrh.10CUhCLN2,
fordelt på 12 placeringer leveret gennem 6 grathuller (2 placeringer i 2 dybder gennem hvert hul), 3 grathuller pr. halvkugle.
|
|
EKSPERIMENTEL: Gruppe B
Den anden dosiskohorte består af 10 forsøgspersoner, som vil modtage AAVrh.10CUhCLN2 vektor 2,85x10^11 genomkopier (gc) total dosis.
Dette er lig med 285.000.000.000 molekyler af lægemidlet.
|
Det eksperimentelle lægemiddel til denne 2. generationsundersøgelse har et genom, der er identisk med det, der blev brugt i vores tidligere undersøgelse og leverer det samme gen, men i stedet for et AAV2-capsid (virusets proteinskal) har den nye vektor kapsiden af AAVrh.10, en clade E AAV afledt af rhesus macaque (en art af Old World aber).
Gruppe B vil modtage en dosis på 2,85x10^11 genomkopier (285.000.000.000 molekyler af lægemidlet).
Med hensyn til lægemiddeladministration foreslår vi at udføre 2 serier af 6 samtidige administrationer af vektor i 75 minutter hver.
Hvert individ vil modtage den tildelte dosis AAVrh.10CUhCLN2,
fordelt på 12 lokationer leveret gennem 6 grathuller, 3 grathuller pr. halvkugle.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i Weill-Cornell LINCL skala fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
En klinisk vurdering, 12 point skala, som kombinerer vurdering af fodring, gang, motorik og sprog for at give en samlet vurdering af forskellige CNS-funktioner.
|
18 måneder
|
|
Sygdomsprogression baseret på ændring i MR-billeddannelsesparameter (% gråt stofvolumen) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Baseret på tidligere analyser har vi fastslået, at 3 billeddiagnostiske parametre (% gråstofvolumen, MRI-vurdering, % ventrikulært volumen og cortical apparent diffusionskoefficient) korrelerer bedst med alderen og med Weill Cornell LINCL-skalaen og vil blive brugt til at vurdere sygdomsprogression og effekten af genoverførslen.
|
18 måneder
|
|
Sygdomsprogression baseret på ændring i MR-billeddannelsesparameter (% ventrikulært volumen) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Baseret på tidligere analyser har vi fastslået, at 3 billeddiagnostiske parametre (% gråstofvolumen, MRI-vurdering, % ventrikulært volumen og cortical apparent diffusionskoefficient) korrelerer bedst med alderen og med Weill Cornell LINCL-skalaen og vil blive brugt til at vurdere sygdomsprogression og effekten af genoverførslen.
|
18 måneder
|
|
Sygdomsprogression baseret på ændring i MR-billeddiagnostisk parameter kortikal tilsyneladende diffusionskoefficient) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Baseret på tidligere analyser har vi fastslået, at 3 billeddiagnostiske parametre (% gråstofvolumen, MRI-vurdering, % ventrikulært volumen og cortical apparent diffusionskoefficient) korrelerer bedst med alderen og med Weill Cornell LINCL-skalaen og vil blive brugt til at vurdere sygdomsprogression og effekten af genoverførslen.
|
18 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i livskvalitetsundersøgelse fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Livskvalitetsundersøgelsen, der vil blive udfyldt af mindst én forælder/værge ved screeningsbesøget og besøget i måned 18, vil enten være Spædbørnskvalitetsspørgeskemaet (ITQoL) eller Child Health Questionnaire (CHQ), afhængigt af emnets alder.
ITQoL administreres til forsøgspersoner op til fem år, og CHQ administreres til forsøgspersoner fra 5-18 års alderen.
|
18 måneder
|
|
Mullen-skala (udviklingsvurdering) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Gennemsnit af scoringerne fra Mullen-skalaen
|
18 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 0810010013
- UL1TR000457-06 (NIH)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Battens sygdom
-
Assiut UniversityIkke rekrutterer endnuFaktorer, der påvirker BAT-aktivering i PET/CT
-
National Institute of Diabetes and Digestive and...RekrutteringBrown Adipose Tissue (BAT) Fysiologi | Fænotyping | Brune AdipocytterForenede Stater