Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование безопасности вектора переноса генов (Rh.10) для детей с поздним детским нейрональным цероидным липофусцинозом (LINCL)

31 января 2021 г. обновлено: Weill Medical College of Cornell University

Прямое введение в ЦНС вектора переноса гена аденоассоциированного вируса с дефицитом репликации серотипа rh.10, экспрессирующего кДНК CLN2 человека, детям с поздним детским нейрональным цероидным липофусцинозом (LINCL)

Это предлагаемое последующее исследование предыдущего клинического испытания переноса генов на людях, озаглавленного «Введение вектора переноса гена аденоассоциированного вируса с дефицитом репликации, экспрессирующего кДНК CLN2 человека, в мозг детей с поздним инфантильным нейроцероидным липофусцинозом» (Weill Cornell IRB № 0401007010). Как и в предыдущем исследовании, исследователи предлагают вводить биопрепарат путем прямого переноса генов в мозг и оценивать его безопасность у детей с фатальным генетическим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС). Заболевание представляет собой поздний инфантильный нейрональный цероидный липофусциноз (LINCL, форма болезни Баттена). Это будет достигнуто с помощью доставки гена (метод, называемый переносом гена) для введения в мозг экспериментального препарата под названием AAVRh.10CUhCLN2, вектора переноса гена.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Исследователи предлагают оценить новый препарат для лечения детей с формой болезни Баттена, называемой поздним детским нейронным цероидным липофусцинозом (LINCL). Эти дети рождаются с генетическими изменениями, называемыми мутациями в их гене CLN2, которые приводят к неспособности мозга правильно перерабатывать белки. Нарушение рециркуляции приводит к гибели нервных клеток в головном мозге и прогрессирующей потере функции мозга. Дети с болезнью Баттена нормальны при рождении, но в возрасте от 2 до 4 лет у них возникают проблемы с моторикой и зрением, которые быстро прогрессируют до смерти в возрасте примерно 10 лет. Терапий для лечения заболевания не существует.

Экспериментальная процедура переноса гена, которую предлагают исследователи, состоит в дополнении аномального гена хорошей копией. Вирус используется для доставки хорошего гена в нервные клетки. Поскольку заболевание связано с аномальным геном CLN2, целью этого исследования является добавление нормальной копии гена CLN2 в мозг больных детей, чтобы попытаться обратить вспять гибель клеток в головном мозге. Ранее исследователи использовали вирус, называемый аденоассоциированным вирусом 2 (AAV2), в качестве системы доставки генов. Это исследование показало, что вирусная доставка гена безопасна. Теперь мы предлагаем использовать немного другой вирус под названием AAVrh.10 в качестве системы доставки генов и использовать 2 разные дозы вируса. Детям с болезнью Баттена вводят препарат в головной мозг, и через определенные промежутки времени они проходят обширное неврологическое обследование, чтобы определить, замедляет ли перенос скорость прогрессирования заболевания.

Основные цели исследования: (1) оценить гипотезу о том, что прямое введение AAVrh.10CUhCLN2 в мозг детей с LINCL может быть безопасно и с минимальной токсичностью; и (2) оценить гипотезу о том, что прямое введение AAVrh.10CUhCLN2 в головной мозг детей с LINCL будет замедлять или останавливать прогрессирование заболевания по оценке с помощью шкал неврологической оценки и количественной МРТ (первичные переменные).

Исследователи недавно завершили исследование, в ходе которого нормальная копия гена хирургическим путем была доставлена ​​в 12 мест головного мозга у 10 детей с LINCL. Детей оценивали по ряду неврологических и визуализационных параметров до и после переноса генов. Данные показали, что перенос гена хорошо переносился и незначительно влиял на прогрессирование заболевания, и предполагалось, что более высокие дозы и лучшая система доставки могут обеспечить большую пользу. В предыдущем исследовании использовали вирусный вектор переноса генов аденоассоциированный вирус типа 2 (AAV2) в дозе 2 000 000 000 000 молекул препарата (2 x 10^12 единиц частиц). Теперь исследователи предлагают очень похожее исследование с доставкой идентичной полезной нагрузки с немного другой системой доставки вирусных генов, основанной на вирусе AAVrh.10.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

12

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 2 года до 18 лет (ВЗРОСЛЫЙ, РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Все лица, отвечающие следующим критериям, будут включены без предвзятости в отношении пола, расы/этнической принадлежности. Каждый случай будет рассматриваться в индивидуальном порядке Комитетом по приемлемости, состоящим из 3 врачей, помимо ИП, включая детского нейрохирурга, детского невролога и педиатра общей практики.

  1. Окончательный диагноз LINCL на основании клинического фенотипа и генотипа. Генотип должен включать как минимум один из 5 наиболее распространенных мутантных генотипов CLN2: C3670T (нонсенс Arg208 to stop), G3556C (сплайс интрон 7), G5271C (Gln422His), T4396G (аберрантный сплайсинг, интрон 8) и G4655A (Cys365Tyr). Если какой-либо из родительских аллелей является R447H, пациент не будет включен в исследование. На их долю приходится в общей сложности 83% мутаций в исследовании Sleat et al и 82% мутаций в наших исследованиях. Исследование не ограничивается одним конкретным генотипом (генетической конституцией), поскольку наши данные о естественном течении болезни и исследования Steinfeld показывают, что для этих 5 генотипов (генетическая конституция) субъекты LINCL имеют сходное клиническое течение.
  2. Субъект должен быть в возрасте от 2 до 18 лет.
  3. Субъекты будут иметь средний общий балл от 4 до 12 по шкале Weill-Cornell LINCL, и общий балл не должен выходить за пределы доверительного интервала 95-го процентиля для возраста на основе наших исторических данных.
  4. Субъект ранее не участвовал в переносе генов или исследовании стволовых клеток.
  5. Родители участников исследования должны согласиться добросовестно соблюдать условия исследования, включая посещение всех необходимых исходных и последующих оценок, и оба родителя или законные опекуны должны дать согласие на участие своего ребенка.
  6. Сексуально активные субъекты должны будут использовать противозачаточные средства во время лечения и в течение 2 месяцев после завершения лечения.
  7. Если заболевание протекает бессимптомно (т. е. по шкале LINCL 12), имеет одного старшего брата или сестру с положительным генотипом и клиническими проявлениями заболевания.

Критерий исключения:

  1. Наличие других серьезных медицинских или неврологических состояний может привести к дисквалификации субъекта от участия в этом исследовании, особенно тех, которые могут создать неприемлемый операционный риск или риск для получения AAVrh.10CUhCLN2 вектор, например, злокачественное новообразование, врожденный порок сердца, печеночная или почечная недостаточность.
  2. Субъекты без адекватного контроля судорог.
  3. Субъекты с сердечными заболеваниями, которые могут представлять риск для анестезии или наличие в анамнезе основных факторов риска кровотечения.
  4. Субъекты, которые не могут участвовать в МРТ-исследованиях.
  5. Одновременное участие в любом другом исследовательском новом лекарственном средстве, одобренном FDA.
  6. Субъекты с длительным кровотечением или аномальной функцией тромбоцитов в анамнезе или принимающие аспирин.
  7. Заболевание почек или изменение функции почек, определяемое уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл при поступлении.
  8. Аномальные уровни натрия, калия, кальция, магния, фосфатов в сыворотке крови III или IV степени по шкале токсичности при СПИДе.
  9. Заболевание печени или изменение функции печени, определяемое SGPT > 150 ЕД/л и/или общий билирубин > 1,3 мг/дл.
  10. Иммуносупрессия, определяемая лейкоцитами < 3000/мкл при поступлении
  11. Некорригированная коагулопатия в течение исходного периода, определяемая как МНО > 1,4; ПТВ > 35 сек; PLT < 100 000/мм3.
  12. Анемия (гемоглобин < 11,0 г/дл в возрасте > 2 лет, с нормальными показателями сывороточного железа).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа А
Когорта первой дозы состоит из 6 субъектов, получивших AAVrh.10CUhCLN2. вектор 9,0x10^11 копий генома (гк) общая доза. Это равно 900 000 000 000 молекул лекарства.
Биологический: Вектор AAVrh.10CUhCLN2 9,0x10^11 копий генома
Экспериментальный препарат для этого исследования второго поколения имеет геном, идентичный тому, который использовался в нашем предыдущем исследовании, и доставляет тот же ген, но вместо капсида AAV2 (белковая оболочка вируса) новый вектор имеет капсид AAVrh.10, клада E AAV, полученная от макаки-резуса (разновидности обезьян Старого Света). Первая доза, введенная первым 6 субъектам, составляет 9,0x10^11 (900 000 000 000 молекул препарата) копий генома на субъект. Что касается введения препарата, мы предлагаем провести 2 серии по 6 одновременных введений вектора по 75 мин каждая. Каждый субъект получит назначенную дозу AAVrh.10CUhCLN2, разделены на 12 мест, доставляемых через 6 отверстий (2 места на 2 глубины через каждое отверстие), по 3 отверстия на полусферу.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа Б
Когорта второй дозы состоит из 10 субъектов, которые получат общую дозу вектора AAVrh.10CUhCLN2 2,85x10^11 копий генома (gc). Это равно 285 000 000 000 молекул лекарства.
Биологический: Вектор AAVrh.10CUhCLN2 2,85x10^11 копий генома
Экспериментальный препарат для этого исследования 2-го поколения имеет геном, идентичный тому, который использовался в нашем предыдущем исследовании, и доставляет тот же ген, но вместо капсида AAV2 (белковая оболочка вируса) новый вектор имеет капсид AAVrh.10, клада E AAV получена от макаки-резуса (разновидности обезьян Старого Света). Группа B получит дозу 2,85x10^11 копий генома (285 000 000 000 молекул препарата). Что касается введения препарата, мы предлагаем провести 2 серии по 6 одновременных введений вектора по 75 мин каждая. Каждый субъект получит назначенную дозу AAVrh.10CUhCLN2, разделен на 12 мест, доставляемых через 6 отверстий, по 3 отверстия на полусферу.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение шкалы Weill-Cornell LINCL от исходного уровня до 18 месяцев
Временное ограничение: 18 месяцев
Клиническая оценка, 12-балльная шкала, которая объединяет оценку кормления, походки, моторики и речи, чтобы дать общую оценку различных функций ЦНС.
18 месяцев
Прогрессирование заболевания на основе изменения параметра МРТ (% объема серого вещества) от исходного уровня до 18 месяцев
Временное ограничение: 18 месяцев
Основываясь на предыдущих анализах, мы определили, что 3 параметра визуализации (% объема серого вещества, оценка МРТ, % объема желудочка и кажущийся кортикальный коэффициент диффузии) лучше всего коррелируют с возрастом и со шкалой Weill Cornell LINCL и будут использоваться для оценки прогрессирования заболевания и Эффект переноса генов.
18 месяцев
Прогрессирование заболевания на основе изменения параметра МРТ (% объема желудочка) от исходного уровня до 18 месяцев
Временное ограничение: 18 месяцев
Основываясь на предыдущих анализах, мы определили, что 3 параметра визуализации (% объема серого вещества, оценка МРТ, % объема желудочка и кажущийся кортикальный коэффициент диффузии) лучше всего коррелируют с возрастом и со шкалой Weill Cornell LINCL и будут использоваться для оценки прогрессирования заболевания и Эффект переноса генов.
18 месяцев
Прогрессирование заболевания, основанное на изменении параметра корковой кажущейся диффузии МРТ) от исходного уровня до 18 месяцев
Временное ограничение: 18 месяцев
Основываясь на предыдущих анализах, мы определили, что 3 параметра визуализации (% объема серого вещества, оценка МРТ, % объема желудочка и кажущийся кортикальный коэффициент диффузии) лучше всего коррелируют с возрастом и со шкалой Weill Cornell LINCL и будут использоваться для оценки прогрессирования заболевания и Эффект переноса генов.
18 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение в исследовании качества жизни по сравнению с исходным уровнем до 18 месяцев
Временное ограничение: 18 месяцев
Опрос о качестве жизни, который будет заполнен по крайней мере одним родителем/законным опекуном во время скринингового визита и визита на 18-м месяце, будет представлять собой либо опросник качества жизни младенцев (ITQoL), либо опросник здоровья ребенка (CHQ), в зависимости от возраст субъекта. ITQoL назначается субъектам в возрасте до пяти лет, а CHQ назначается субъектам в возрасте от 5 до 18 лет.
18 месяцев
Шкала Маллена (оценка развития) от исходного уровня до 18 месяцев
Временное ограничение: 18 месяцев
Усреднение баллов по шкале Маллена
18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Weill Medical College of Cornell University

Соавторы

National Institutes of Health (NIH)

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

19 августа 2010 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

5 января 2016 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

31 декабря 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 марта 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 июля 2010 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

13 июля 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

2 февраля 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

31 января 2021 г.

Последняя проверка

1 января 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 0810010013
  • UL1TR000457-06 (Национальные институты здравоохранения США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться