Sicherheitsstudie eines Gentransfervektors (Rh.10) für Kinder mit spätinfantiler neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (LINCL)

Einschlusskriterien:

Alle Personen, die die folgenden Kriterien erfüllen, werden ohne Voreingenommenheit in Bezug auf Geschlecht oder Rasse/ethnische Zugehörigkeit aufgenommen. Jeder Fall wird individuell mit dem Eignungsausschuss geprüft, der sich aus 3 anderen Ärzten als dem PI zusammensetzt, darunter ein pädiatrischer Neurochirurg, ein pädiatrischer Neurologe und ein allgemeiner Kinderarzt.

1. Definitive Diagnose von LINCL, basierend auf klinischem Phänotyp und Genotyp. Der Genotyp muss mindestens einen der 5 häufigsten CLN2-Mutanten-Genotypen enthalten: C3670T (unsinniges Arg208 zum Stoppen), G3556C (Intron 7-Splice), G5271C (Gln422His), T4396G (aberrantes Spleißen, Intron 8) und G4655A (Cys365Tyr). Wenn eines der elterlichen Allele R447H ist, wird der Patient nicht in die Studie aufgenommen. Diese machen insgesamt 83 % der Mutationen in der Studie von Sleat et al. und 82 % der Mutationen in unseren Studien aus. Die Studie beschränkt sich nicht auf einen bestimmten Genotyp (genetische Konstitution), da unsere Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf und die Studien von Steinfeld zeigen, dass für diese 5 Genotypen (genetische Konstitution) LINCL-Probanden einen ähnlichen klinischen Verlauf haben.
2. Das Thema muss zwischen 2 und 18 Jahre alt sein.
3. Die Probanden haben eine durchschnittliche Gesamtpunktzahl von 4 bis 12 auf der Weill-Cornell-LINCL-Skala, und die Gesamtpunktzahl sollte basierend auf unseren historischen Daten nicht außerhalb der 95. Perzentil-Konfidenzgrenzen für das Alter liegen.
4. Das Subjekt darf zuvor nicht an einer Gentransfer- oder Stammzellstudie teilgenommen haben.
5. Die Eltern der Studienteilnehmer müssen zustimmen, die Bedingungen der Studie nach Treu und Glauben einzuhalten, einschließlich der Teilnahme an allen erforderlichen Ausgangs- und Nachuntersuchungen, und beide Elternteile oder Erziehungsberechtigten müssen der Teilnahme ihres Kindes zustimmen.
6. Sexuell aktive Personen müssen während der Behandlung und für 2 Monate nach Abschluss der Behandlung Verhütungsmittel anwenden.
7. Wenn asymptomatisch (d. h. ein LINCL-Score von 12), ein älteres Geschwister hat, das einen positiven Genotyp hat und klinische Manifestationen der Krankheit aufweist.

Ausschlusskriterien:

1. Das Vorhandensein anderer signifikanter medizinischer oder neurologischer Erkrankungen kann den Probanden von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen, insbesondere solche, die ein inakzeptables operatives Risiko oder ein Risiko für den Erhalt des AAVrh.10CUhCLN2 darstellen würden Vektor, z. B. Bösartigkeit, angeborene Herzkrankheit, Leber- oder Nierenversagen.
2. Personen ohne ausreichende Kontrolle der Anfälle.
3. Patienten mit Herzerkrankungen, die ein Risiko für eine Anästhesie darstellen, oder mit einer Vorgeschichte von Hauptrisikofaktoren für Blutungen.
4. Probanden, die nicht an MRT-Studien teilnehmen können.
5. Gleichzeitige Teilnahme an einem anderen von der FDA zugelassenen neuen Prüfpräparat.
6. Patienten mit länger anhaltenden Blutungen oder anormaler Thrombozytenfunktion in der Vorgeschichte oder Einnahme von Aspirin.
7. Nierenerkrankung oder veränderte Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin > 1,5 mg/dl bei Aufnahme.
8. Abnormales Serum-Natrium, -Kalium, -Kalzium, -Magnesium, -Phosphat im Grad III oder IV nach Division of AIDS Toxicity Scale.
9. Lebererkrankung oder veränderte Leberfunktion gemäß Definition durch SGPT > 150 U/l und/oder Gesamtbilirubin > 1,3 mg/dl
10. Immunsuppression, definiert als WBC < 3.000/µL bei Aufnahme
11. Unkorrigierte Koagulopathie während der Baseline-Periode, definiert als INR > 1,4; PTT > 35 Sek.; PLT < 100.000/mm3.
12. Anämie (Hämoglobin < 11,0 g/dl im Alter von > 2 Jahren, mit normalen Eisenwerten im Serum).