Veiligheidsstudie van een genoverdrachtsvector (Rh.10) voor kinderen met late infantiele neuronale ceroïde lipofuscinose (LINCL)

Inclusiecriteria:

Alle personen die aan de volgende criteria voldoen, worden opgenomen zonder vooroordelen over geslacht of ras/etniciteit. Elk geval zal individueel worden beoordeeld door de geschiktheidscommissie, bestaande uit 3 andere artsen dan de PI, waaronder een kinderneurochirurg, een kinderneuroloog en een algemeen kinderarts.

1. Definitieve diagnose van LINCL, gebaseerd op klinisch fenotype en genotype. Het genotype moet ten minste één van de 5 meest voorkomende CLN2-mutante genotypen bevatten: C3670T (onzin Arg208 om te stoppen), G3556C (intron 7-splitsing), G5271C (Gln422His), T4396G (afwijkende splitsing, intron 8) en G4655A (Cys365Tyr). Als een van beide ouderallelen R447H is, wordt de patiënt niet in het onderzoek opgenomen. Deze zijn goed voor in totaal 83% van de mutaties in de studie van Sleat et al en 82% van de mutaties in onze studies. De studie beperkt zich niet tot één specifiek genotype (genetische constitutie), aangezien onze gegevens met betrekking tot het natuurlijke verloop van de ziekte en de studies van Steinfeld aantonen dat voor deze 5 genotypen (genetische constitutie) LINCL-proefpersonen een vergelijkbaar klinisch beloop hebben.
2. Het onderwerp moet tussen de 2 en 18 jaar oud zijn.
3. Proefpersonen hebben een gemiddelde totaalscore van 4 - 12 op de Weill-Cornell LINCL-schaal en de totale score mag niet buiten de 95e percentielbetrouwbaarheidsgrenzen voor leeftijd liggen op basis van onze historische gegevens.
4. De proefpersoon heeft niet eerder deelgenomen aan een genoverdracht- of stamcelonderzoek.
5. Ouders van deelnemers aan de studie moeten ermee instemmen te goeder trouw te voldoen aan de voorwaarden van de studie, inclusief het bijwonen van alle vereiste basis- en vervolgbeoordelingen, en beide ouders of wettelijke voogden moeten toestemming geven voor de deelname van hun kind.
6. Seksueel actieve proefpersonen zullen anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na voltooiing van de behandeling.
7. Indien asymptomatisch (d.w.z. - een LINCL-score van 12), één oudere broer of zus heeft die een positief genotype heeft en klinische manifestaties van de ziekte heeft.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van andere significante medische of neurologische aandoeningen kan de proefpersoon diskwalificeren voor deelname aan dit onderzoek, met name die welke een onaanvaardbaar operatief risico of risico voor het ontvangen van de AAVrh.10CUhCLN2 zouden vormen. vector, bijvoorbeeld maligniteit, aangeboren hartziekte, lever- of nierfalen.
2. Proefpersonen zonder adequate controle van aanvallen.
3. Proefpersonen met een hartaandoening die een risico zou vormen voor anesthesie of een voorgeschiedenis van belangrijke risicofactoren voor bloeding.
4. Proefpersonen die niet kunnen deelnemen aan MRI-onderzoeken.
5. Gelijktijdige deelname aan een andere door de FDA goedgekeurde Investigational New Drug.
6. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van langdurige bloedingen of abnormale bloedplaatjesfunctie of aspirinegebruik.
7. Nierziekte of veranderde nierfunctie zoals gedefinieerd door serumcreatinine > 1,5 mg/dl bij opname.
8. Abnormaal serumnatrium, kaliumcalcium, magnesium, fosfaat van graad III of IV volgens de afdeling AIDS-toxiciteitsschaal.
9. Leverziekte of veranderde leverfunctie zoals gedefinieerd door SGPT > 150 E/L, en/of Totaal Bilirubine > 1,3 mg/dL
10. Immunosuppressie zoals gedefinieerd door WBC < 3.000/µL bij opname
11. Ongecorrigeerde coagulopathie tijdens de basislijnperiode gedefinieerd als INR > 1,4; PTT > 35 seconden; PLT < 100.000/mm3.
12. Anemie (hemoglobine < 11,0 g/dl op leeftijd > 2 jaar, met normaal serumijzeronderzoek).