Sikkerhetsstudie av en genoverføringsvektor (Rh.10) for barn med sen infantil neuronal ceroid lipofuscinose (LINCL)
Direkte CNS-administrasjon av en replikasjonsmangelfull adeno-assosiert virusgenoverføringsvektor Serotype rh.10 som uttrykker humant CLN2-cDNA til barn med sen infantil neuronal ceroidlipofuscinose (LINCL)
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Etterforskerne foreslår å vurdere et nytt medikament for å behandle barn med en form for Batten Disease kalt Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (LINCL). Disse barna er født med genetiske endringer kalt mutasjoner i CLN2-genet som resulterer i hjernens manglende evne til å resirkulere proteiner på riktig måte. Resirkuleringssvikten fører til død av nervecellene i hjernen og progressivt tap av hjernefunksjon. Barn med Battens sykdom er normale ved fødselen, men i alderen 2 til 4 år har motoriske og synsproblemer som utvikler seg raskt til døden i en alder av omtrent 10 år. Det er ingen terapi tilgjengelig for å behandle sykdommen.
Den eksperimentelle genoverføringsprosedyren etterforskerne foreslår består i å forsterke det unormale genet med en god kopi. Et virus brukes til å levere det gode genet til nervecellene. Siden sykdommen skyldes et unormalt CLN2-gen, er målet med denne studien å legge til en normal kopi av CLN2-genet til hjernen til berørte barn for å forsøke å reversere død av celler i hjernen. Tidligere har etterforskerne brukt et virus kalt adeno-assosiert virus 2 (AAV2) som genleveringssystem. Den studien viste at viral levering av genet var trygg. Vi foreslår nå å bruke et litt annet virus kalt AAVrh.10 som et genleveringssystem og bruke 2 forskjellige doser av viruset. Barn med Battens sykdom vil få stoffet injisert i hjernen og vil få omfattende nevrologisk vurdering med intervaller for å avgjøre om overføringen bremser utviklingen av sykdommen.
Hovedmålene med studien er: (1) å vurdere hypotesen om at direkte administrering av AAVrh.10CUhCLN2 til hjernen til barn med LINCL kan oppnås trygt og med minimal toksisitet; og (2) for å evaluere hypotesen om at direkte administrering av AAVrh.10CUhCLN2 til hjernen til barn med LINCL vil bremse eller stoppe progresjon av sykdommen, vurdert av nevrologiske vurderingsskalaer og kvantitativ MR (primærvariabler).
Etterforskerne har nylig fullført en studie der den normale kopien av genet ble kirurgisk levert til 12 steder i hjernen hos 10 barn med LINCL. Barna ble vurdert med en rekke nevrologiske og bildediagnostiske parametere før og etter genoverføring. Dataene viste at genoverføringen ble godt tolerert og hadde en liten innvirkning på utviklingen av sykdommen og antydet at høyere doser og et bedre leveringssystem kan gi større fordel. Den forrige studien brukte den virale genoverføringsvektoren adeno-assosiert virus type 2 (AAV2) i en dose på 2.000.000.000.000 molekyler av stoffet (2 x 10^12 partikkelenheter). Etterforskerne foreslår nå en svært lik studie med levering av identisk nyttelast med et litt annerledes viralt genleveringssystem basert på viruset AAVrh.10.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10021
- Weill Cornell Medical College
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Alle individer som oppfyller følgende kriterier vil bli inkludert uten skjevheter med hensyn til kjønn eller rase/etnisitet. Hver sak vil bli vurdert individuelt med valgbarhetskomiteen som består av 3 andre leger enn PI, inkludert en pediatrisk nevrokirurg, pediatrisk nevrolog og generell barnelege.
- Definitiv diagnose av LINCL, basert på klinisk fenotype og genotype. Genotypen må inkludere minst én av de 5 vanligste CLN2-mutante genotypene: C3670T (nonsens Arg208 for å stoppe), G3556C (intron 7 spleis), G5271C (Gln422His), T4396G (avvikende spleising, intron 8) og G46355A (TyrCys). Hvis en av foreldreallelene er R447H, vil ikke pasienten bli inkludert i studien. Disse står for totalt 83 % av mutasjonene i studien til Sleat et al og 82 % av mutasjonene i våre studier. Studien begrenser seg ikke til én spesifikk genotype (genetisk konstitusjon) siden våre data angående sykdommens naturlige historie og studiene til Steinfeld viser at for disse 5 genotypene (genetisk konstitusjon) har LINCL-personer lignende klinisk forløp.
- Emnet må være mellom 2 og 18 år.
- Forsøkspersoner vil ha en gjennomsnittlig totalscore på 4 - 12 på Weill-Cornell LINCL-skalaen, og den totale poengsummen bør ikke være utenfor 95. persentilens konfidensgrenser for alder basert på våre historiske data.
- Forsøkspersonen vil ikke tidligere ha deltatt i en genoverføring eller stamcellestudie.
- Foreldre til studiedeltakere må samtykke i å i god tro overholde betingelsene for studien, inkludert å delta på alle de nødvendige baseline- og oppfølgingsvurderingene, og begge foreldre eller foresatte må gi samtykke til deres barns deltakelse.
- Seksuelt aktive personer må bruke prevensjon under behandlingen og i 2 måneder etter avsluttet behandling.
- Hvis asymptomatisk (dvs. en LINCL-score på 12), har ett eldre søsken som har en positiv genotype og har kliniske manifestasjoner av sykdommen.
Ekskluderingskriterier:
- Tilstedeværelse av andre betydelige medisinske eller nevrologiske tilstander kan diskvalifisere forsøkspersonen fra å delta i denne studien, spesielt de som vil skape en uakseptabel operativ risiko eller risiko for å motta AAVrh.10CUhCLN2 vektor, f.eks. malignitet, medfødt hjertesykdom, lever- eller nyresvikt.
- Personer uten tilstrekkelig kontroll over anfall.
- Personer med hjertesykdom som ville være en risiko for anestesi eller en historie med store risikofaktorer for blødning.
- Forsøkspersoner som ikke kan delta i MR-studier.
- Samtidig deltakelse i andre FDA-godkjente nye undersøkelsesmedisiner.
- Personer med langvarig blødning eller unormal blodplatefunksjon i anamnesen eller som tar aspirin.
- Nyresykdom eller endret nyrefunksjon som definert ved serumkreatinin > 1,5 mg/dl ved innleggelse.
- Unormalt serumnatrium, kaliumkalsium, magnesium, fosfat i grad III eller IV etter Division of AIDS Toxicity Scale.
- Leversykdom eller endret leverfunksjon som definert av SGPT > 150 U/L, og eller Total Bilirubin > 1,3 mg/dL
- Immunsuppresjon som definert av WBC < 3000/µL ved innleggelse
- Ukorrigert koagulopati i basislinjeperioden definert som INR > 1,4; PTT > 35 sek; PLT < 100 000/mm3.
- Anemi (hemoglobin < 11,0 g/dl ved > 2 års alder, med normale serumjernstudier).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Gruppe A
Den første dosekohorten består av 6 forsøkspersoner som fikk AAVrh.10CUhCLN2
vektor 9,0x10^11 genomkopier (gc) total dose.
Dette tilsvarer 900 000 000 000 molekyler av stoffet.
|
Det eksperimentelle stoffet for denne andre generasjonsstudien har et genom som er identisk med det som ble brukt i vår forrige studie og leverer det samme genet, men i stedet for et AAV2-kapsid (virusets proteinskall), har den nye vektoren kapsiden til AAVrh.10, en clade E AAV avledet fra rhesus macaque (en art av aper fra den gamle verden).
Den første dosen som ble gitt til de første 6 forsøkspersonene er 9,0x10^11(900 000 000 000 molekyler av stoffet) genomkopier/person.
Når det gjelder legemiddeladministrasjoner, foreslår vi å utføre 2 serier med 6 samtidige administreringer av vektor i 75 minutter hver.
Hvert forsøksperson vil motta den tildelte dosen AAVrh.10CUhCLN2,
fordelt på 12 steder levert gjennom 6 borehull (2 steder på 2 dybder gjennom hvert hull), 3 borehull per halvkule.
|
|
EKSPERIMENTELL: Gruppe B
Den andre dosekohorten består av 10 forsøkspersoner, som vil motta AAVrh.10CUhCLN2 vektor 2,85x10^11 genomkopier (gc) total dose.
Dette tilsvarer 285 000 000 000 molekyler av stoffet.
|
Det eksperimentelle stoffet for denne 2. generasjonsstudien har et genom som er identisk med det som ble brukt i vår forrige studie og leverer det samme genet, men i stedet for et AAV2-kapsid (proteinskall av viruset), har den nye vektoren kapsiden til AAVrh.10, en clade E AAV avledet fra rhesus macaque (en art av aper fra den gamle verden).
Gruppe B vil motta en dose på 2,85x10^11 genomkopier (285 000 000 000 molekyler av stoffet).
Når det gjelder medikamentadministrasjon, foreslår vi å utføre 2 serier med 6 samtidige administreringer av vektor i 75 minutter hver.
Hvert forsøksperson vil motta den tildelte dosen AAVrh.10CUhCLN2,
fordelt på 12 lokasjoner levert gjennom 6 borehull, 3 borehull per halvkule.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i Weill-Cornell LINCL-skala fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
En klinisk vurdering, 12 poengs skala som kombinerer vurdering av fôring, gange, motorikk og språk for å gi en helhetsvurdering av ulike CNS-funksjoner.
|
18 måneder
|
|
Sykdomsprogresjon basert på endring i MR-avbildningsparameter (% gråstoffvolum) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Basert på tidligere analyser har vi fastslått at 3 avbildningsparametere (% gråstoffvolum, MR-vurdering, % ventrikulært volum og kortikalt tilsynelatende diffusjonskoeffisient) korrelerer best med alder og med Weill Cornell LINCL-skalaen og vil bli brukt til å vurdere sykdomsprogresjon og effekten av genoverføringen.
|
18 måneder
|
|
Sykdomsprogresjon basert på endring i MR-avbildningsparameter (% ventrikkelvolum) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Basert på tidligere analyser har vi fastslått at 3 avbildningsparametere (% gråstoffvolum, MR-vurdering, % ventrikulært volum og kortikalt tilsynelatende diffusjonskoeffisient) korrelerer best med alder og med Weill Cornell LINCL-skalaen og vil bli brukt til å vurdere sykdomsprogresjon og effekten av genoverføringen.
|
18 måneder
|
|
Sykdomsprogresjon basert på endring i MR-avbildningsparameter kortikal tilsynelatende diffusjonskoeffisient) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Basert på tidligere analyser har vi fastslått at 3 avbildningsparametere (% gråstoffvolum, MR-vurdering, % ventrikulært volum og kortikalt tilsynelatende diffusjonskoeffisient) korrelerer best med alder og med Weill Cornell LINCL-skalaen og vil bli brukt til å vurdere sykdomsprogresjon og effekten av genoverføringen.
|
18 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i livskvalitetsundersøkelse fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Livskvalitetsundersøkelsen som skal fylles ut av minst én forelder/verge ved screeningbesøket og måned 18-besøket vil enten være Spedbarn Toddler Quality of Life (ITQoL) spørreskjemaet eller Child Health Questionnaire (CHQ), avhengig av alderen på emnet.
ITQoL administreres til personer opp til fem år og CHQ administreres til personer fra 5-18 år.
|
18 måneder
|
|
Mullen-skala (utviklingsvurdering) fra baseline til 18 måneder
Tidsramme: 18 måneder
|
Gjennomsnitt av poengsummene fra Mullen-skalaen
|
18 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 0810010013
- UL1TR000457-06 (NIH)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .