RO4929097 a bevacizumab v léčbě pacientů s progresivním nebo recidivujícím maligním gliomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený maligní gliom (fáze I)

  • Glioblastom
  • Anaplastický astrocytom
  • Anaplastický oligodendrogliom
  • Smíšený anaplastický oligoastrocytom
• Histologicky potvrzený glioblastom po radioterapii a temozolomidu (fáze II)
• Progresivní nebo recidivující onemocnění po konformní radiační terapii zevním paprskem a souběžně s temozolomidem, následované ≥ 1 adjuvantní léčbou temozolomidem
• Onemocnění měřitelné pomocí MRI během posledních 2 týdnů
• Forma nádorové tkáně indikující dostupnost archivované tkáně z počáteční resekce při diagnóze maligního gliomu vyplněná a podepsaná patologem
• Stav výkonu Karnofsky 60–100 %
• ANC ≥ 1 500/mm³
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin v normě
• AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu

• Normální kreatinin NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min

  • Bílkoviny v moči: Pokud proteinurie ≥ +2 bílkovin, hladina bílkovin by měla být < 1 000 mg při sběru moči za 24 hodin
• Elektrolyty (vápník, chlorid, hořčík, draslík, fosfor, sodík) v rámci ústavních normálních limitů
• Fertilní pacientky musí používat 2 formy účinné antikoncepce před, během a ≥ 12 měsíců (6 měsíců fáze II, pouze rameno s bevacizumabem) po léčbě
• Negativní těhotenský test
• Ne těhotná nebo kojící
• Minimálně 5 let od předchozí malignity s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře
• Skóre zkoušky Mini Mental State ≥ 15
• Musí být schopen tolerovat MRI

Kritéria vyloučení:

• Žádná závažná souběžná infekce nebo lékařské onemocnění, které by ohrozilo schopnost pacienta přijmout léčebný postup uvedený v tomto protokolu s přiměřenou bezpečností
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako inhibitor gama-sekretázy RO4929097 nebo bevacizumab
• Musí být schopen polykat kapsle
• Žádný malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval střevní absorpci
• Žádné výchozí QTcF > 450 ms (muž) nebo QTcF > 470 ms (žena)
• Není v anamnéze sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C
• Žádná anamnéza cirhózy
• Žádná nekontrolovaná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie nebo hypokalemie i přes adekvátní suplementaci elektrolytů

• Žádné nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale nejen, některé z následujících:

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Anamnéza torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie jiné než chronická stabilní fibrilace síní
  • Psychiatrická onemocnění a/nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Žádná vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Žádná anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během posledních 6 měsíců
• Žádné významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během posledních 6 měsíců

• Žádné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (systolický TK > 160 mm Hg a/nebo diastolický TK > 90 mm Hg) navzdory antihypertenzní léčbě
  • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze kdykoli
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během posledních 12 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání stupně NYHA II-IV
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
  • Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty nebo anamnéza disekce aorty)
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
• Žádné známky krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Není známa přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Žádná potřeba antiarytmik nebo jiných léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc
• Povolen jeden nebo 2 předchozí léčebné režimy
• Zotaveno z těžké toxicity předchozí terapie
• Nejméně 3 měsíce od předchozí radioterapie
• Nejméně 6 týdnů od předchozí nitrosomočoviny
• Nejméně 3 týdny od předchozí chemoterapie
• Nejméně 4 týdny od předchozího a žádné další souběžně zkoumané látky
• Nejméně 2 týdny od předchozí necytotoxické látky schválené FDA (např. Tarceva [erlotinib hydrochlorid], hydroxychlorochin, bevacizumab atd.)
• Nejméně 28 dní od jakékoli předchozí operace
• Žádné předchozí inhibitory γ-sekretázy a/nebo bevacizumab
• Nejméně 10 dní od předchozího a žádného souběžného antiepileptika indukujícího enzymy
• Žádná souběžná kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pozitivních pacientů