RO4929097 y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con glioma maligno progresivo o recurrente

Criterios de inclusión:

• Glioma maligno confirmado histológicamente (fase I)

  • Glioblastoma
  • Astrocitoma anaplásico
  • Oligodendroglioma anaplásico
  • Oligoastrocitoma anaplásico mixto
• Glioblastoma confirmado histológicamente después de radioterapia y temozolomida (fase II)
• Enfermedad progresiva o recurrente después de radioterapia conformada de haz externo y temozolomida concurrente, seguida de ≥ 1 curso adyuvante de temozolomida
• Enfermedad medible por resonancia magnética en las últimas 2 semanas
• Formulario de tejido tumoral que indica la disponibilidad de tejido archivado de la resección inicial en el momento del diagnóstico de glioma maligno completado y firmado por un patólogo
• Estado de rendimiento de Karnofsky 60-100%
• RAN ≥ 1500/mm³
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total normal
• AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal

• Creatinina normal O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min

  • Proteína en orina: si proteinuria ≥ +2 proteína, el nivel de proteína debe ser < 1,000 mg en una recolección de orina de 24 horas
• Electrolitos (calcio, cloruro, magnesio, potasio, fósforo, sodio) dentro de los límites normales institucionales
• Los pacientes fértiles deben usar 2 formas de anticoncepción efectiva antes, durante y durante ≥ 12 meses (6 meses fase II, solo brazo de bevacizumab) después del tratamiento
• prueba de embarazo negativa
• No embarazada ni amamantando
• Al menos 5 años desde la neoplasia maligna anterior, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga
• Puntaje del Mini Examen del Estado Mental de ≥ 15
• Debe ser capaz de tolerar la resonancia magnética

Criterio de exclusión:

• Ninguna infección concurrente grave o enfermedad médica que pueda poner en peligro la capacidad del paciente para recibir el tratamiento descrito en este protocolo con una seguridad razonable.
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 o bevacizumab
• Debe poder tragar cápsulas.
• Sin síndrome de malabsorción u otra condición que interfiera con la absorción intestinal
• Sin línea de base QTcF > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)
• Sin antecedentes de ser serológicamente positivo para hepatitis A, B o C
• Sin antecedentes de cirrosis
• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controladas a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos

• Ninguna enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas distintas de la fibrilación auricular crónica estable
  • Enfermedad psiquiátrica y/o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Ninguna herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza
• Sin antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses
• Sin enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) en los últimos 6 meses

• Ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Hipertensión controlada inadecuadamente (PA sistólica > 160 mm Hg y/o PA diastólica > 90 mm Hg) a pesar de la medicación antihipertensiva
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en cualquier momento
  • Infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 12 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva grado II-IV de la NYHA
  • Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
  • Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico o antecedentes de disección aórtica)
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
• Sin evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Sin hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• No se requieren antiarrítmicos u otros medicamentos que prolonguen el intervalo QTc
• Se permiten uno o 2 regímenes de tratamiento previos
• Recuperado de la toxicidad severa de la terapia previa
• Al menos 3 meses desde la radioterapia previa
• Al menos 6 semanas desde la nitrosourea anterior
• Al menos 3 semanas desde la quimioterapia previa
• Al menos 4 semanas desde el anterior y ningún otro agente en investigación concurrente
• Al menos 2 semanas desde el agente anterior no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., Tarceva [clorhidrato de erlotinib], hidroxicloroquina, bevacizumab, etc.)
• Al menos 28 días desde cualquier cirugía previa
• Sin inhibidores previos de γ-secretasa y/o bevacizumab
• Al menos 10 días desde el fármaco antiepiléptico inductor enzimático anterior y no concurrente
• Sin tratamiento antirretroviral combinado concurrente para pacientes con VIH