RO4929097 og Bevacizumab ved behandling av pasienter med progressivt eller tilbakevendende malignt gliom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet malignt gliom (fase I)

  • Glioblastom
  • Anaplastisk astrocytom
  • Anaplastisk oligodendrogliom
  • Blandet anaplastisk oligoastrocytom
• Histologisk bekreftet glioblastom etter strålebehandling og temozolomid (fase II)
• Progressiv eller tilbakevendende sykdom etter konform ekstern strålebehandling og samtidig temozolomid, etterfulgt av ≥ 1 adjuvant kur med temozolomid
• Målbar sykdom ved MR i løpet av de siste 2 ukene
• Tumorvevsform som indikerer tilgjengelighet av arkivert vev fra første reseksjon ved diagnose av ondartet gliom fullført og signert av en patolog
• Karnofsky ytelsesstatus 60–100 %
• ANC ≥ 1500/mm³
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm³
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin normal
• AST og ALAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense

• Kreatinin normal ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min

  • Urinprotein: Hvis proteinuri ≥ +2 protein, bør et proteinnivå være < 1000 mg ved en 24-timers urinsamling
• Elektrolytter (kalsium, klorid, magnesium, kalium, fosfor, natrium) innenfor institusjonelle normale grenser
• Fertile pasienter må bruke 2 former for effektiv prevensjon før, under og i ≥ 12 måneder (6 måneder fase II, kun bevacizumab-arm) etter behandling
• Negativ graviditetstest
• Ikke gravid eller ammende
• Minst 5 år siden tidligere malignitet unntatt ikke-melanom hudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren
• Poengsum på mini mental tilstand på ≥ 15
• Må kunne tåle MR

Ekskluderingskriterier:

• Ingen alvorlig samtidig infeksjon eller medisinsk sykdom som kan sette pasientens evne til å motta behandlingsopplegget i denne protokollen i fare med rimelig sikkerhet
• Ingen historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som gamma-sekretasehemmeren RO4929097 eller bevacizumab
• Må kunne svelge kapsler
• Ingen malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre tarmabsorpsjonen
• Ingen baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinne)
• Ikke historie med å være serologisk positiv for hepatitt A, B eller C
• Ingen historie med skrumplever
• Ingen ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd

• Ingen ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • En historie med torsades de pointes eller andre betydelige hjertearytmier enn kronisk, stabil atrieflimmer
  • Psykiatrisk sykdom og/eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Ingen alvorlige eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Ingen historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess i løpet av de siste 6 månedene
• Ingen signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) i løpet av de siste 6 månedene

• Ingen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

  • Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (systolisk BP > 160 mm Hg og/eller diastolisk BP > 90 mm Hg) til tross for antihypertensiv medisinering
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep når som helst
  • Hjerteinfarkt eller ustabil angina de siste 12 månedene
  • NYHA grad II-IV kongestiv hjertesvikt
  • Alvorlig og utilstrekkelig kontrollert hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme eller aortadisseksjonshistorie)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
• Ingen tegn på blødende diatese eller koagulopati
• Ingen kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Ingen krav til antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc
• Ett eller 2 tidligere behandlingsregimer er tillatt
• Kommet seg etter alvorlig toksisitet fra tidligere behandling
• Minst 3 måneder siden tidligere strålebehandling
• Minst 6 uker siden tidligere nitrosourea
• Minst 3 uker siden tidligere kjemoterapi
• Minst 4 uker siden forrige og ingen andre samtidige undersøkelsesmidler
• Minst 2 uker siden tidligere ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel (f.eks. Tarceva [erlotinib hydroklorid], hydroksyklorokin, bevacizumab, etc.)
• Minst 28 dager siden noen tidligere operasjon
• Ingen tidligere γ-sekretasehemmere og/eller bevacizumab
• Minst 10 dager siden forrige og ingen samtidig enzyminduserende antiepileptika
• Ingen samtidig antiretroviral kombinasjonsbehandling for HIV-positive pasienter