RO4929097 и бевацизумаб в лечении пациентов с прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомой

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная злокачественная глиома (фаза I)

  • глиобластома
  • Анапластическая астроцитома
  • Анапластическая олигодендроглиома
  • Смешанная анапластическая олигоастроцитома
• Гистологически подтвержденная глиобластома после лучевой терапии и темозоломида (фаза II)
• Прогрессирующее или рецидивирующее заболевание после конформной дистанционной лучевой терапии и одновременного приема темозоломида с последующим ≥ 1 адъювантным курсом темозоломида
• Измеряемое заболевание с помощью МРТ в течение последних 2 недель
• Форма опухолевой ткани, указывающая на наличие архивной ткани после первоначальной резекции при диагнозе злокачественной глиомы, завершена и подписана патологоанатомом
• Статус Карновского 60-100%
• ANC ≥ 1500/мм³
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин в норме
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы

• Нормальный креатинин ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин

  • Белок в моче: если протеинурия ≥ +2 белка, уровень белка должен быть < 1000 мг при 24-часовом сборе мочи.
• Электролиты (кальций, хлорид, магний, калий, фосфор, натрий) в пределах установленной нормы
• Фертильные пациенты должны использовать 2 формы эффективной контрацепции до, во время и в течение ≥ 12 месяцев (6 месяцев, фаза II, только группа бевацизумаба) после лечения.
• Отрицательный тест на беременность
• Не беременна и не кормит грудью
• Не менее 5 лет после предшествующего злокачественного новообразования, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря.
• ≥ 15 баллов по мини-экзамену по психическому состоянию
• Должен быть в состоянии перенести МРТ

Критерий исключения:

• Отсутствие серьезной сопутствующей инфекции или соматического заболевания, которые могли бы поставить под угрозу возможность пациента получать лечение, описанное в этом протоколе, с разумной безопасностью.
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ингибитором гамма-секретазы RO4929097 или бевацизумабом.
• Должен уметь глотать капсулы
• Отсутствие синдрома мальабсорбции или других состояний, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Нет исходного QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины)
• Отсутствие в анамнезе серологически положительных результатов на гепатит А, В или С
• Нет истории цирроза
• Отсутствие неконтролируемой гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии или гипокалиемии, несмотря на адекватное введение электролитов

• Отсутствие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • История torsades de pointes или других значительных сердечных аритмий, кроме хронической стабильной фибрилляции предсердий
  • Психическое заболевание и/или социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Отсутствие серьезных или незаживающих ран, язв или переломов костей
• Отсутствие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 6 месяцев
• Отсутствие значительных сосудистых заболеваний (например, аневризмы аорты, требующей хирургического лечения, или недавнего тромбоза периферических артерий) в течение последних 6 месяцев

• Отсутствие клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая любое из следующего:

  • Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.), несмотря на антигипертензивные препараты
  • История нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в любое время
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение последних 12 месяцев
  • Застойная сердечная недостаточность II-IV степени по NYHA
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты или расслоение аорты в анамнезе)
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
• Отсутствие признаков геморрагического диатеза или коагулопатии
• Гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим антителам неизвестна.
• Нет необходимости в антиаритмических средствах или других препаратах, удлиняющих интервал QTc.
• Допускается один или 2 предшествующих режима лечения
• Восстановление после тяжелой токсичности предшествующей терапии
• Не менее 3 месяцев после предшествующей лучевой терапии
• Не менее 6 недель с момента введения нитромочевины
• Не менее 3 недель после предшествующей химиотерапии
• По крайней мере, через 4 недели после предыдущего и без других параллельных исследуемых агентов.
• По крайней мере, через 2 недели после предыдущего нецитотоксического, одобренного FDA препарата (например, Tarceva [эрлотиниб гидрохлорид], гидроксихлорохин, бевацизумаб и т. д.)
• Не менее 28 дней после любой предшествующей операции
• Отсутствие предшествующих ингибиторов γ-секретазы и/или бевацизумаба
• По крайней мере, через 10 дней после приема и без одновременного приема противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты.
• Отсутствие сопутствующей комбинированной антиретровирусной терапии для ВИЧ-позитивных пациентов