RO4929097 e Bevacizumab nel trattamento di pazienti con glioma maligno progressivo o ricorrente

Criterio di inclusione:

• Glioma maligno confermato istologicamente (fase I)

  • Glioblastoma
  • Astrocitoma anaplastico
  • Oligodendroglioma anaplastico
  • Oligoastrocitoma anaplastico misto
• Glioblastoma confermato istologicamente dopo radioterapia e temozolomide (fase II)
• Malattia progressiva o ricorrente dopo radioterapia conformazionale a fasci esterni e concomitante temozolomide, seguita da ≥ 1 ciclo adiuvante di temozolomide
• Malattia misurabile mediante risonanza magnetica nelle ultime 2 settimane
• Forma del tessuto tumorale che indica la disponibilità di tessuto archiviato dalla resezione iniziale alla diagnosi di glioma maligno completata e firmata da un patologo
• Stato delle prestazioni Karnofsky 60-100%
• ANC ≥ 1.500/mm³
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirubina totale normale
• AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma

• Creatinina normale OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 ml/min

  • Proteine ​​urinarie: se proteinuria ≥ +2 proteine, un livello proteico dovrebbe essere < 1.000 mg da una raccolta delle urine delle 24 ore
• Elettroliti (calcio, cloruro, magnesio, potassio, fosforo, sodio) entro i limiti normali istituzionali
• I pazienti fertili devono usare 2 forme di contraccezione efficace prima, durante e per ≥ 12 mesi (6 mesi fase II, solo braccio bevacizumab) dopo il trattamento
• Test di gravidanza negativo
• Non incinta o allattamento
• Almeno 5 anni da un precedente tumore maligno eccetto cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica
• Punteggio del Mini Mental State Exam ≥ 15
• Deve essere in grado di tollerare la risonanza magnetica

Criteri di esclusione:

• Nessuna grave infezione concomitante o malattia medica che possa mettere a repentaglio la capacità del paziente di ricevere lo schema di trattamento in questo protocollo con ragionevole sicurezza
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 o al bevacizumab
• Deve essere in grado di inghiottire le capsule
• Nessuna sindrome da malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale
• Nessun QTcF al basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• Non storia di positività sierologica per l'epatite A, B o C
• Nessuna storia di cirrosi
• Nessuna ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatriemia o ipokaliemia nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti

• Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Una storia di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative diverse dalla fibrillazione atriale cronica e stabile
  • Malattie psichiatriche e/o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Nessuna ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Nessuna storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi
• Nessuna malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) negli ultimi 6 mesi

• Nessuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione sistolica > 160 mm Hg e/o pressione diastolica > 90 mm Hg) nonostante i farmaci antipertensivi
  • Storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio in qualsiasi momento
  • Infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 12 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA II-IV
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
  • Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico o anamnesi di dissezione aortica)
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
• Nessuna evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Nessuna ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Nessun requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc
• Sono consentiti uno o 2 regimi di trattamento precedenti
• Recupero dalla grave tossicità della terapia precedente
• Almeno 3 mesi dalla precedente radioterapia
• Almeno 6 settimane dalla precedente nitrosourea
• Almeno 3 settimane dalla precedente chemioterapia
• Almeno 4 settimane dal precedente e nessun altro agente sperimentale concomitante
• Almeno 2 settimane dal precedente agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. Tarceva [erlotinib cloridrato], idrossiclorochina, bevacizumab, ecc.)
• Almeno 28 giorni da qualsiasi precedente intervento chirurgico
• Nessun precedente inibitore della γ-secretasi e/o bevacizumab
• Almeno 10 giorni dal precedente e nessun farmaco antiepilettico induttore enzimatico concomitante
• Nessuna terapia antiretrovirale di combinazione concomitante per pazienti HIV positivi