RO4929097 und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit progressivem oder rezidivierendem malignen Gliom
Phase-I/II-Studie zu R04929097 mit Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Phase I
Hauptziel:
Bewertung des Sicherheitsprofils von R04929097 in Kombination mit Bevacizumab und Bestimmung einer empfohlenen Phase-II-Dosis von R04929097 in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom
Sekundäre Ziele:
- Um die mit diesem Kombinationsschema verbundene Toxizität zu beschreiben
- Beurteilung der Pharmakokinetik von R04929097 in Kombination mit Bevacizumab
Phase II I. Bewertung des Sicherheitsprofils und der empfohlenen Phase-II-Dosis des Gamma-Sekretase-Inhibitors RO4929097 (RO4929097) in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom.
II. Bewerten Sie das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten von Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.
III. Vergleichen Sie das Gesamtüberleben von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom, die mit RO4929097 und Bevacizumab behandelt wurden, mit Bevacizumab allein.
SEKUNDÄRE ZIELE:
I. Beschreiben Sie die mit diesem Behandlungsschema bei diesen Patienten verbundene Toxizität. II. Bewerten Sie die Pharmakokinetik dieses Regimes bei diesen Patienten. III. Schätzen Sie den Anteil der lebenden Patienten und das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten bei Patienten, die mit RO4929097 und Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Bevacizumab allein.
IV. Bewerten Sie die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Therapien bei diesen Patienten. V. Untersuchung potenzieller prognostischer Biomarker aus Gliomgewebe zu Studienbeginn und potenzieller Assoziation mit Hemmung des Notch-Signalwegs.
ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Phase-I-Studie zur Dosiseskalation des Gamma-Sekretase-Inhibitors RO4929097 (RO4929097), gefolgt von einer randomisierten Phase-II-Studie.
PHASE I: Die Patienten erhalten RO4929097 oral an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 und Bevacizumab IV über 30–90 Minuten an den Tagen 1 und 15 (Tage 2 oder 3 und 15 nur in Kurs 1). ). Die Kurse werden alle 28 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
PHASE II: Die Patienten werden randomisiert* in 1 von 2 Behandlungsarmen eingeteilt.
ARM I: Die Patienten erhalten orales RO4929097 an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 und Bevacizumab IV über 30–90 Minuten an den Tagen 1 und 15.
ARM II: Die Patienten erhalten Bevacizumab wie in Arm I.
In beiden Armen werden die Zyklen alle 28 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
HINWEIS: *Wenn die einarmige Phase-II-Studie Wirksamkeit zeigt, wird sie mit der randomisierten Phase-II-Studie fortgeführt.
Bei manchen Patienten werden Blutproben für pharmakokinetische Studien entnommen. Archivierte Tumorgewebeproben werden auf potenzielle Biomarker und Hemmung des Notch-Signalwegs analysiert.
Nach Abschluss der Studientherapie werden die Patienten alle 2 Monate nachuntersucht.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
California
-
Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
- University of California at Los Angeles (UCLA )
-
San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
- University of California San Francisco Medical Center-Parnassus
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
New York
-
New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Histologisch gesichertes malignes Gliom (Phase I)
- Glioblastom
- Anaplastisches Astrozytom
- Anaplastisches Oligodendrogliom
- Gemischtes anaplastisches Oligoastrozytom
- Histologisch gesichertes Glioblastom nach Strahlentherapie und Temozolomid (Phase II)
- Progressive oder rezidivierende Erkrankung nach konformaler externer Strahlentherapie und gleichzeitiger Behandlung mit Temozolomid, gefolgt von ≥ 1 adjuvanter Therapie mit Temozolomid
- Messbare Erkrankung durch MRT innerhalb der letzten 2 Wochen
- Tumorgewebeformular, das die Verfügbarkeit von archiviertem Gewebe aus der ersten Resektion bei der Diagnose eines malignen Glioms anzeigt, ausgefüllt und von einem Pathologen unterzeichnet
- Karnofsky-Leistungsstatus 60-100 %
- ANC ≥ 1.500/mm³
- Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
- Hämoglobin ≥ 9 g/dl
- Gesamtbilirubin normal
- AST und ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
Kreatinin normal ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
- Urinprotein: Bei Proteinurie ≥ +2 Protein sollte ein Proteinspiegel < 1.000 mg bei einer 24-Stunden-Urinsammlung sein
- Elektrolyte (Kalzium, Chlorid, Magnesium, Kalium, Phosphor, Natrium) innerhalb der institutsüblichen Grenzen
- Kinderwunschpatientinnen müssen vor, während und für ≥ 12 Monate (6 Monate Phase II, nur Bevacizumab-Arm) nach der Behandlung 2 wirksame Verhütungsmethoden anwenden
- Schwangerschaftstest negativ
- Nicht schwanger oder stillend
- Mindestens 5 Jahre seit früherer bösartiger Erkrankung, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase
- Mini Mental State Exam-Ergebnis von ≥ 15
- Muss in der Lage sein, MRT zu tolerieren
Ausschlusskriterien:
- Keine schwerwiegende gleichzeitige Infektion oder medizinische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten gefährden würde, die in diesem Protokoll skizzierte Behandlung mit angemessener Sicherheit zu erhalten
- Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 oder Bevacizumab zurückzuführen sind
- Muss in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
- Kein Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
- Kein Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
- Keine serologisch positive Vorgeschichte für Hepatitis A, B oder C
- Keine Vorgeschichte von Zirrhose
- Keine unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie oder Hypokaliämie trotz adäquater Elektrolytergänzung
Keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:
- Laufende oder aktive Infektion
- Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
- Instabile Angina pectoris
- Eine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen außer chronischem, stabilem Vorhofflimmern
- Psychiatrische Erkrankungen und/oder soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
- Keine ernsthaften oder nicht heilenden Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
- Keine Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb der letzten 6 Monate
- Keine signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere arterielle Thrombose) innerhalb der letzten 6 Monate
Keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:
- Ungenügend kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg) trotz antihypertensiver Medikation
- Geschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke zu einem beliebigen Zeitpunkt
- Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 12 Monate
- Herzinsuffizienz NYHA Grad II-IV
- Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
- Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma oder Vorgeschichte einer Aortendissektion)
- Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
- Kein Hinweis auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
- Keine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ovarialzellprodukten des Chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern
- Keine Notwendigkeit für Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern
- Ein oder 2 vorherige Behandlungsschemata erlaubt
- Erholte sich von schwerer Toxizität der vorherigen Therapie
- Mindestens 3 Monate seit vorheriger Strahlentherapie
- Mindestens 6 Wochen seit vorheriger Nitrosoharnstoff-Einnahme
- Mindestens 3 Wochen seit vorheriger Chemotherapie
- Mindestens 4 Wochen seit vorheriger und keine anderen gleichzeitigen Prüfsubstanzen
- Mindestens 2 Wochen seit vorheriger nicht zytotoxischer, von der FDA zugelassener Wirkstoff (z. B. Tarceva [Erlotinibhydrochlorid], Hydroxychloroquin, Bevacizumab usw.)
- Mindestens 28 Tage seit einer früheren Operation
- Keine vorherigen γ-Sekretase-Inhibitoren und/oder Bevacizumab
- Mindestens 10 Tage seit vorherigem und kein gleichzeitiges enzyminduzierendes Antiepileptikum
- Keine gleichzeitige antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-positiven Patienten
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Phase-I-Dosisfindung
Die Patienten erhalten an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 den Inhibitor RO49290977 des Gamma-Sekretase-/Notch-Signalwegs oral und Bevacizumab IV über 30–90 Minuten an den Tagen 1 und 15.
Sonstiges: pharmakologische Studie: korrelative Studien; Labor-Biomarkeranalyse: korrelative Studien.
|
Korrelative Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
Korrelative Studien
Mündlich gegeben
Andere Namen:
|
|
Experimental: Phase II Stufe I
Die Patienten erhalten an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 den Inhibitor RO49290977 des Gamma-Sekretase-/Notch-Signalwegs oral und an den Tagen 1 und 15 Bevacizumab IV über 30–90 Minuten. Sonstiges: Biomarkeranalyse im Labor : korrelative Studien. Phase 2 – aufgrund von Arzneimittellieferungen durch das Unternehmen nicht implementiert |
Korrelative Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
Mündlich gegeben
Andere Namen:
|
|
Experimental: Phase II Stufe II Arm 1
Die Patienten erhalten an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 den Inhibitor RO49290977 des Gamma-Sekretase-/Notch-Signalwegs oral und Bevacizumab IV über 30–90 Minuten an den Tagen 1 und 15. Sonstiges: Laborbiomarkeranalyse: korrelative Studien. Phase 2 – aufgrund von Arzneimittellieferungen durch das Unternehmen nicht implementiert |
Korrelative Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
Mündlich gegeben
Andere Namen:
|
|
Aktiver Komparator: Phase II Stufe II Arm 2
Die Patienten erhalten an den Tagen 1 und 15 Bevacizumab i.v. über 30-90 Minuten. Sonstiges: Laborbiomarkeranalyse: korrelative Studien. Phase 2 – aufgrund von Arzneimittellieferungen durch das Unternehmen nicht implementiert |
Korrelative Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
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Experimental: Phase-I-Dosisfindung - Stufe 1 5 mg
Die Patienten erhalten an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 den Inhibitor der Gamma-Sekretase/dem Notch-Signalweg RO49290977 5 mg oral und Bevacizumab i.v. über 30–90 Minuten an den Tagen 1 und 15.
Sonstiges: pharmakologische Studie: korrelative Studien; Labor-Biomarkeranalyse: korrelative Studien.
|
Korrelative Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
Korrelative Studien
Mündlich gegeben
Andere Namen:
|
|
Experimental: Phase-I-Dosisfindung - Stufe 2 10 mg
Die Patienten erhalten an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 oral den Inhibitor RO49290977 des Gamma-Sekretase-/Notch-Signalwegs 10 mg und Bevacizumab IV über 30–90 Minuten an den Tagen 1 und 15.
Sonstiges: pharmakologische Studie: korrelative Studien; Labor-Biomarkeranalyse: korrelative Studien.
|
Korrelative Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
Korrelative Studien
Mündlich gegeben
Andere Namen:
|
|
Experimental: Phase-I-Dosisfindung - Stufe 3 20 mg
Die Patienten erhalten an den Tagen 1–3, 8–10, 15–17 und 22–24 oral den Inhibitor RO49290977 des Gamma-Sekretase-/Notch-Signalwegs 20 mg und Bevacizumab i.v. über 30–90 Minuten an den Tagen 1 und 15.
Sonstiges: pharmakologische Studie: korrelative Studien; Labor-Biomarkeranalyse: korrelative Studien.
|
Korrelative Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
Korrelative Studien
Mündlich gegeben
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Maximal verträgliche Dosis und empfohlene Phase-II-Dosis des Gamma-Sekretase-Hemmers RO4929097 in Kombination mit Bevacizumab, bestimmt durch dosislimitierende Toxizitätsrate (Phase I)
Zeitfenster: 28 Tage
|
Pts wurden mit steigenden Dosierungen von RO4929097 (Dosismengen: 5, 10 oder 20 mg) für eine beobachtete Bewertung am Ende eines Zeitraums von 4 Wochen behandelt.
3 behandelte Patienten in jeder Kohorte, wenn die Dosis kleiner oder gleich 33 % ist, werden eskaliert.
Pts müssen eine Behandlungsdosis erhalten, um auf Toxizität bewertet zu werden.
Es wird eine standardmäßige 3+3-Dosiseskalationsmethode verwendet
|
28 Tage
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Beschreibung der Toxizität (dosisbegrenzende Toxizität – DLT) des Gamma-Sekretase-Inhibitors RO4929097 in Kombination mit Bevacizumab
Zeitfenster: 28 Tage - 1 Zyklus
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Pts wurden mit steigenden Dosierungen von RO4929097 (Dosismengen: 5, 10 oder 20 mg) für eine beobachtete Bewertung am Ende eines Zeitraums von 4 Wochen behandelt.
3 Patienten in jeder Kohorte behandelt.
Pts müssen eine Behandlungsdosis erhalten, um auf Toxizität bewertet zu werden.
Beschreibung der Toxizität im Zusammenhang mit der Kombination von RO4929097 und Bevacizumab
|
28 Tage - 1 Zyklus
|
|
Messung von Cmax zur Bestimmung der Wirkung von Bevacizumab auf die Plasma-Pharmakokinetik von RO4929097 Tag 1
Zeitfenster: 24 Stunden
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Bei allen Patienten mit allen Dosisniveaus (5, 10 und 20 mg) werden pks gesammelt. 10 Proben werden zu verschiedenen Zeitpunkten über einen Zeitraum von 24 Stunden gesammelt. Die Proben werden am ersten Behandlungstag in Zyklus 1 entnommen. Für den Anfangszyklus (Zyklus 1) wurde Bevacizumab erst 2 oder 3 Tage nach der Entnahme aller PK-Proben der Anfangsdosis von RO49290977 verabreicht |
24 Stunden
|
|
Messung von Cmax zur Bestimmung der Wirkung von Bevacizumab auf die Plasma-Pharmakokinetik von RO4929097 Tag 15
Zeitfenster: 24 Std
|
Bei allen Patienten mit allen Dosisniveaus (5, 10 und 20 mg) werden pks gesammelt.
10 Proben werden zu verschiedenen Zeitpunkten über einen Zeitraum von 24 Stunden gesammelt.
Die Proben werden am 15. Behandlungstag in Zyklus 1 entnommen.
|
24 Std
|
|
Messung der AUC24 zur Bestimmung der Wirkung von Bevacizumab auf die Plasma-Pharmakokinetik von RO4929097 Tag 1
Zeitfenster: 24 Stunden
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Bei allen Patienten mit allen Dosisniveaus (5, 10 und 20 mg) werden pks gesammelt.
10 Proben werden zu verschiedenen Zeitpunkten über einen Zeitraum von 24 Stunden gesammelt.
Die Proben werden am ersten Behandlungstag in Zyklus 1 entnommen.
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24 Stunden
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Messung der AUC24 zur Bestimmung der Wirkung von Bevacizumab auf die Plasma-Pharmakokinetik von RO4929097 Tag 15
Zeitfenster: 24 Std
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Bei allen Patienten mit allen Dosisniveaus (5, 10 und 20 mg) werden pks gesammelt.
10 Proben werden zu verschiedenen Zeitpunkten über einen Zeitraum von 24 Stunden gesammelt.
Die Proben werden am 15. Behandlungstag in Zyklus 1 entnommen.
|
24 Std
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Edward Pan, MD, National Cancer Institute (NCI)
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Krankheitsattribute
- Neubildungen, Neuroepithel
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Glioblastom
- Wiederauftreten
- Gliom
- Astrozytom
- Gliosarkom
- Oligodendrogliom
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Immunologische Faktoren
- Angiogenese-Inhibitoren
- Angiogenese-modulierende Mittel
- Wuchsstoffe
- Wachstumshemmer
- Antikörper
- Immunglobuline
- Bevacizumab
- Antikörper, monoklonal
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- R04929097
Andere Studien-ID-Nummern
- NCI-2011-02509 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA137443 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- CDR0000683099
- ABTC-1002 (Andere Kennung: CTEP)
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