RO4929097 et bevacizumab dans le traitement des patients atteints de gliome malin progressif ou récurrent

Critère d'intégration:

• Gliome malin histologiquement confirmé (phase I)

  • Glioblastome
  • Astrocytome anaplasique
  • Oligodendrogliome anaplasique
  • Oligoastrocytome anaplasique mixte
• Glioblastome histologiquement confirmé après radiothérapie et témozolomide (phase II)
• Maladie évolutive ou récurrente après radiothérapie conformationnelle à faisceau externe et témozolomide concomitant, suivi de ≥ 1 cure adjuvante de témozolomide
• Maladie mesurable par IRM au cours des 2 dernières semaines
• Formulaire de tissu tumoral indiquant la disponibilité des tissus archivés de la résection initiale au moment du diagnostic de gliome malin rempli et signé par un pathologiste
• Statut de performance de Karnofsky 60-100%
• NAN ≥ 1 500/mm³
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Bilirubine totale normale
• AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale

• Créatinine normale OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min

  • Protéines urinaires : Si protéinurie ≥ +2 protéines, un taux de protéines doit être < 1 000 mg par une collecte d'urine de 24 heures
• Électrolytes (calcium, chlorure, magnésium, potassium, phosphore, sodium) dans les limites normales de l'établissement
• Les patientes fertiles doivent utiliser 2 formes de contraception efficaces avant, pendant et pendant ≥ 12 mois (phase II de 6 mois, bras bevacizumab uniquement) après le traitement
• Test de grossesse négatif
• Pas enceinte ou allaitante
• Au moins 5 ans depuis une malignité antérieure, sauf cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie
• Score au mini-examen de l'état mental ≥ 15
• Doit être capable de tolérer l'IRM

Critère d'exclusion:

• Aucune infection concomitante grave ou maladie médicale qui mettrait en péril la capacité du patient à recevoir le traitement décrit dans ce protocole avec une sécurité raisonnable
• Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 ou au bevacizumab
• Doit être capable d'avaler des gélules
• Pas de syndrome de malabsorption ou d'autre condition qui interférerait avec l'absorption intestinale
• Aucun QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Pas d'antécédents sérologiques positifs pour l'hépatite A, B ou C
• Pas d'antécédent de cirrhose
• Pas d'hypocalcémie, d'hypomagnésémie, d'hyponatrémie ou d'hypokaliémie non contrôlée malgré une supplémentation adéquate en électrolytes

• Aucune maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infection en cours ou active
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes autres que la fibrillation auriculaire chronique et stable
  • Maladie psychiatrique et / ou situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Absence de plaie, d'ulcère ou de fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
• Aucun antécédent de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois
• Aucune maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) au cours des 6 derniers mois

• Aucune maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Hypertension mal contrôlée (TA systolique > 160 mm Hg et/ou TA diastolique > 90 mm Hg) malgré un traitement antihypertenseur
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire à tout moment
  • Infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 12 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II-IV de la NYHA
  • Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
  • Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique ou antécédent de dissection aortique)
  • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
• Aucun signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Aucune hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Aucune exigence d'antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc
• Un ou 2 schémas thérapeutiques antérieurs autorisés
• Guéri de la toxicité sévère d'un traitement antérieur
• Au moins 3 mois depuis la radiothérapie précédente
• Au moins 6 semaines depuis la nitrosourée précédente
• Au moins 3 semaines depuis la chimiothérapie précédente
• Au moins 4 semaines depuis le précédent et aucun autre agent expérimental simultané
• Au moins 2 semaines depuis un agent non cytotoxique approuvé par la FDA (par exemple, Tarceva [chlorhydrate d'erlotinib], hydroxychloroquine, bevacizumab, etc.)
• Au moins 28 jours depuis toute intervention chirurgicale antérieure
• Aucun inhibiteur de la γ-sécrétase et/ou bevacizumab
• Au moins 10 jours depuis le précédent et aucun médicament antiépileptique inducteur enzymatique concomitant
• Pas de thérapie antirétrovirale combinée concomitante pour les patients séropositifs