RO4929097 e Bevacizumabe no Tratamento de Pacientes com Glioma Maligno Progressivo ou Recorrente

Critério de inclusão:

• Glioma maligno confirmado histologicamente (fase I)

  • Glioblastoma
  • Astrocitoma anaplásico
  • Oligodendroglioma anaplásico
  • Oligoastrocitoma anaplásico misto
• Glioblastoma confirmado histologicamente após radioterapia e temozolomida (fase II)
• Doença progressiva ou recorrente após radioterapia externa conformada e temozolomida concomitante, seguida por ≥ 1 curso adjuvante de temozolomida
• Doença mensurável por ressonância magnética nas últimas 2 semanas
• Formulário de tecido tumoral indicando a disponibilidade de tecido arquivado da ressecção inicial no diagnóstico de glioma maligno preenchido e assinado por um patologista
• Estado de desempenho de Karnofsky 60-100%
• ANC ≥ 1.500/mm³
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total normal
• AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal

• Creatinina normal OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min

  • Proteína na urina: Se proteinúria ≥ +2 proteína, um nível de proteína deve ser < 1.000 mg em uma coleta de urina de 24 horas
• Eletrólitos (cálcio, cloreto, magnésio, potássio, fósforo, sódio) dentro dos limites normais institucionais
• Pacientes férteis devem usar 2 formas de contracepção efetiva antes, durante e por ≥ 12 meses (6 meses fase II, apenas braço de bevacizumabe) após o tratamento
• teste de gravidez negativo
• Não está grávida ou amamentando
• Pelo menos 5 anos desde malignidade anterior, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga
• Pontuação do Mini Exame do Estado Mental de ≥ 15
• Deve ser capaz de tolerar ressonância magnética

Critério de exclusão:

• Nenhuma infecção concomitante grave ou doença médica que comprometa a capacidade do paciente de receber o tratamento descrito neste protocolo com segurança razoável
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao inibidor de gama-secretase RO4929097 ou bevacizumabe
• Deve ser capaz de engolir cápsulas
• Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Sem QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Sem história de sorologia positiva para hepatite A, B ou C
• Sem história de cirrose
• Sem hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia, apesar da suplementação adequada de eletrólitos

• Nenhuma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Uma história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas, exceto fibrilação atrial crônica e estável
  • Doença psiquiátrica e/ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Nenhuma ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Sem história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses
• Nenhuma doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) nos últimos 6 meses

• Nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Hipertensão inadequadamente controlada (PA sistólica > 160 mm Hg e/ou PA diastólica > 90 mm Hg) apesar da medicação anti-hipertensiva
  • História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório em qualquer momento
  • Infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 12 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva grau II-IV da NYHA
  • Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
  • Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta ou história de dissecção da aorta)
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa
• Sem evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Sem hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Não há necessidade de antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc
• Um ou 2 regimes de tratamento anteriores permitidos
• Recuperado de toxicidade grave de terapia anterior
• Pelo menos 3 meses desde a radioterapia anterior
• Pelo menos 6 semanas desde nitrosourea anterior
• Pelo menos 3 semanas desde a quimioterapia anterior
• Pelo menos 4 semanas desde antes e nenhum outro agente experimental concomitante
• Pelo menos 2 semanas desde o agente não citotóxico aprovado pela FDA (por exemplo, Tarceva [cloridrato de erlotinibe], hidroxicloroquina, bevacizumabe, etc.)
• Pelo menos 28 dias desde qualquer cirurgia anterior
• Nenhum inibidor anterior de γ-secretase e/ou bevacizumabe
• Pelo menos 10 dias desde antes e sem medicamento antiepiléptico indutor enzimático concomitante
• Nenhuma terapia antirretroviral combinada concomitante para pacientes HIV positivos