RO4929097 en Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met progressief of recidiverend kwaadaardig glioom
Fase I/II-studie van R04929097 met Bevacizumab bij patiënten met recidiverend maligne glioom
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Fase l
Hoofddoel:
Om het veiligheidsprofiel van R04929097 in combinatie met bevacizumab te beoordelen en om een aanbevolen fase II-dosis van R04929097 in combinatie met bevacizumab te bepalen bij patiënten met recidiverend kwaadaardig glioom
Secundaire doelstellingen:
- Om de toxiciteit te beschrijven die gepaard gaat met dit combinatieregime
- Om de farmacokinetiek van R04929097 in combinatie met bevacizumab te beoordelen
Fase II I. Beoordeel het veiligheidsprofiel en de aanbevolen fase II-dosis van gamma-secretaseremmer RO4929097 (RO4929097) in combinatie met bevacizumab bij patiënten met recidiverend maligne glioom.
II. Beoordeel de progressievrije overleving na 6 maanden van patiënten die met dit regime zijn behandeld.
III. Vergelijk de algehele overleving van patiënten met recidiverend glioblastoom behandeld met RO4929097 en bevacizumab versus alleen bevacizumab.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Beschrijf de toxiciteit geassocieerd met dit regime bij deze patiënten. II. Beoordeel de farmacokinetiek van dit regime bij deze patiënten. III. Schat het aandeel patiënten in leven en progressievrije overleving na 6 maanden bij patiënten behandeld met RO4929097 en bevacizumab versus alleen bevacizumab.
IV. Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van deze regimes bij deze patiënten. V. Onderzoek potentiële prognostische biomarkers van glioomweefsel bij aanvang en mogelijke associatie met remming van de Notch-route.
OVERZICHT: Dit is een multicenter, fase I, dosis-escalatiestudie van gamma-secretaseremmer RO4929097 (RO4929097), gevolgd door een gerandomiseerde fase II-studie.
FASE I: Patiënten krijgen oraal RO4929097 op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15 (dag 2 of 3 en 15 natuurlijk alleen kuur 1 ). Cursussen worden elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
FASE II: Patiënten worden gerandomiseerd* naar 1 van de 2 behandelingsarmen.
ARM I: Patiënten krijgen oraal RO4929097 op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15.
ARM II: Patiënten krijgen bevacizumab zoals in arm I.
In beide armen worden de kuren elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
OPMERKING: *Als de eenarmige fase II-studie doeltreffendheid aantoont, wordt overgegaan tot de gerandomiseerde fase II-studie.
Bij sommige patiënten worden bloedmonsters afgenomen voor farmacokinetische onderzoeken. Gearchiveerde tumorweefselmonsters worden geanalyseerd op mogelijke biomarkers en remming van de Notch-route.
Na voltooiing van de studietherapie worden patiënten elke 2 maanden opgevolgd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90095
- University of California at Los Angeles (UCLA )
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94143
- University of California San Francisco Medical Center-Parnassus
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Verenigde Staten, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Histologisch bevestigd kwaadaardig glioom (fase I)
- Glioblastoom
- Anaplastisch astrocytoom
- Anaplastisch oligodendroglioom
- Gemengd anaplastisch oligoastrocytoom
- Histologisch bevestigd glioblastoom na radiotherapie en temozolomide (fase II)
- Progressieve of recidiverende ziekte na conforme uitwendige bestralingstherapie en gelijktijdige temozolomide, gevolgd door ≥ 1 adjuvante kuur met temozolomide
- Meetbare ziekte door MRI in de afgelopen 2 weken
- Tumorweefselvorm die de beschikbaarheid aangeeft van gearchiveerd weefsel vanaf de eerste resectie bij de diagnose van kwaadaardig glioom, voltooid en ondertekend door een patholoog
- Prestatiestatus Karnofsky 60-100%
- ANC ≥ 1.500/mm³
- Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
- Hemoglobine ≥ 9 g/dl
- Totaal bilirubine normaal
- ASAT en ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal
Creatinine normaal OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min
- Urine-eiwit: als proteïnurie ≥ +2 eiwit, moet een eiwitniveau < 1.000 mg zijn volgens een 24-uurs urineverzameling
- Elektrolyten (calcium, chloride, magnesium, kalium, fosfor, natrium) binnen institutionele normale limieten
- Vruchtbare patiënten moeten 2 vormen van effectieve anticonceptie gebruiken vóór, tijdens en gedurende ≥ 12 maanden (6 maanden fase II, alleen bevacizumab-arm) na de behandeling
- Negatieve zwangerschapstest
- Niet zwanger of verzorgend
- Minstens 5 jaar sinds eerdere maligniteit behalve niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals, borst of blaas
- Mini Mental State Exam-score van ≥ 15
- Moet MRI kunnen verdragen
Uitsluitingscriteria:
- Geen ernstige gelijktijdige infectie of medische ziekte die het vermogen van de patiënt om de behandelingsschema's in dit protocol met redelijke veiligheid te ontvangen in gevaar zou brengen
- Geen voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gammasecretaseremmer RO4929097 of bevacizumab
- Moet capsules kunnen slikken
- Geen malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
- Geen baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
- Geen voorgeschiedenis van serologisch positief zijn voor hepatitis A, B of C
- Geen voorgeschiedenis van cirrose
- Geen ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie ondanks adequate suppletie met elektrolyten
Geen ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:
- Lopende of actieve infectie
- Symptomatisch congestief hartfalen
- Instabiele angina pectoris
- Een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen anders dan chronische, stabiele boezemfibrilleren
- Psychiatrische ziekte en/of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
- Geen ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
- Geen voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden
- Geen significante vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) in de afgelopen 6 maanden
Geen klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:
- Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 90 mm Hg) ondanks antihypertensiva
- Geschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval op elk moment
- Myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 12 maanden
- NYHA graad II-IV congestief hartfalen
- Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
- Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma of voorgeschiedenis van aortadissectie)
- Klinisch significante perifere vaatziekte
- Geen bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
- Geen bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of andere recombinante humane antilichamen
- Geen behoefte aan antiaritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen
- Eén of twee voorafgaande behandelingsregimes zijn toegestaan
- Hersteld van ernstige toxiciteit van eerdere therapie
- Minstens 3 maanden sinds eerdere radiotherapie
- Minstens 6 weken sinds voorafgaande nitrosourea
- Minstens 3 weken sinds eerdere chemotherapie
- Minstens 4 weken sinds voorgaande en geen andere gelijktijdige onderzoeksagenten
- Ten minste 2 weken sinds eerdere niet-cytotoxische, door de FDA goedgekeurde middelen (bijv. Tarceva [erlotinib hydrochloride], hydroxychloroquine, bevacizumab, etc.)
- Minstens 28 dagen na een eerdere operatie
- Geen eerdere γ-secretaseremmers en/of bevacizumab
- Minstens 10 dagen geleden sinds eerdere en geen gelijktijdige enzyminducerende anti-epileptica
- Geen gelijktijdige antiretrovirale combinatietherapie voor hiv-positieve patiënten
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fase I dosisbepaling
Patiënten krijgen orale gamma-secretase/Notch-signaalrouteremmer RO49290977 op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15.
Overig: farmacologische studie: correlatieve studies; laboratorium biomarkeranalyse: correlatieve studies.
|
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
Correlatieve studies
Mondeling gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase II Fase I
Patiënten krijgen orale gamma-secretase/Notch-signaalwegremmer RO49290977 op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15. Overig: biomarkeranalyse in laboratorium : correlatieve studies. Fase 2 - niet geïmplementeerd vanwege levering van medicijnen door het bedrijf |
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
Mondeling gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase II Fase II Arm 1
Patiënten krijgen orale gamma-secretase/Notch-signaalrouteremmer RO49290977 op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15. Overig: analyse van laboratoriumbiomarkers: correlatieve onderzoeken. Fase 2 - niet geïmplementeerd vanwege levering van medicijnen door het bedrijf |
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
Mondeling gegeven
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Fase II Fase II Arm 2
Patiënten krijgen bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15. Overig: analyse van laboratoriumbiomarkers: correlatieve onderzoeken. Fase 2 - niet geïmplementeerd vanwege levering van medicijnen door het bedrijf |
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I dosisbepaling - Niveau 1 5mg
Patiënten krijgen orale gamma-secretase/Notch-signaalrouteremmer RO49290977 5 mg op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15.
Overig: farmacologische studie: correlatieve studies; laboratorium biomarkeranalyse: correlatieve studies.
|
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
Correlatieve studies
Mondeling gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I dosisbepaling - niveau 2 10 mg
Patiënten krijgen orale gamma-secretase/Notch-signaalrouteremmer RO49290977 10 mg op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15.
Overig: farmacologische studie: correlatieve studies; laboratorium biomarkeranalyse: correlatieve studies.
|
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
Correlatieve studies
Mondeling gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I dosisbepaling - niveau 3 20 mg
Patiënten krijgen orale gamma-secretase/Notch-signaalrouteremmer RO49290977 20 mg op dag 1-3, 8-10, 15-17 en 22-24, en bevacizumab IV gedurende 30-90 minuten op dag 1 en 15.
Overig: farmacologische studie: correlatieve studies; laboratorium biomarkeranalyse: correlatieve studies.
|
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
Correlatieve studies
Mondeling gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximaal getolereerde dosis en de aanbevolen fase II-dosis van gammasecretaseremmer RO4929097 in combinatie met bevacizumab bepaald door dosisbeperkend toxiciteitspercentage (fase I)
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Pts werden behandeld met toenemende dosisniveaus van RO4929097 (dosisniveaus: 5, 10 of 20 mg) voor een geobserveerde evaluatie aan het einde van een periode van 4 weken.
3 punten behandeld in elk cohort als de dosis minder dan of gelijk is aan 33%, wordt geëscaleerd.
Pts moeten één dosis behandeling krijgen om op toxiciteit te worden beoordeeld.
Er zal een standaard 3+3 dosisescalatiemethode worden gebruikt
|
28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Toxiciteitsbeschrijving (dosisbeperkende toxiciteit-DLT) van gammasecretaseremmer RO4929097 in combinatie met bevacizumab
Tijdsspanne: 28 dagen - 1 cyclus
|
Pts werden behandeld met toenemende dosisniveaus van RO4929097 (dosisniveaus: 5, 10 of 20 mg) voor een geobserveerde evaluatie aan het einde van een periode van 4 weken.
3 punten behandeld in elk cohort.
Pts moeten één dosis behandeling krijgen om op toxiciteit te worden beoordeeld.
Beschrijving van toxiciteit geassocieerd met combinatie van RO4929097 en Bevacizumab
|
28 dagen - 1 cyclus
|
|
Meting van Cmax om het effect van Bevacizumab op de plasmafarmacokinetiek van RO4929097 te bepalen Dag 1
Tijdsspanne: 24 uur
|
alle pt's op alle dosisniveaus (5, 10 en 20 mg) zullen pk's hebben verzameld. Er zullen 10 monsters worden verzameld op verschillende tijdstippen gedurende een tijdsbestek van 24 uur. Monsters worden verzameld op de eerste dag van de behandeling tijdens cyclus 1. Voor de initiële cyclus (cyclus 1) werd bevacizumab pas 2 of 3 dagen nadat alle PK's-monsters van de initiële dosis RO49290977 waren verzameld, gegeven |
24 uur
|
|
Meting van Cmax om het effect van Bevacizumab op de plasmafarmacokinetiek van RO4929097 te bepalen Dag 15
Tijdsspanne: 24 uur
|
alle pt's op alle dosisniveaus (5, 10 en 20 mg) zullen pk's hebben verzameld.
Er zullen 10 monsters worden verzameld op verschillende tijdstippen gedurende een tijdsbestek van 24 uur.
Monsters worden verzameld op de 15e dag van de behandeling tijdens cyclus 1.
|
24 uur
|
|
Meting van AUC24 om het effect van Bevacizumab op de plasmafarmacokinetiek van RO4929097 te bepalen Dag 1
Tijdsspanne: 24 uur
|
alle pt's op alle dosisniveaus (5, 10 en 20 mg) zullen pk's hebben verzameld.
Er zullen 10 monsters worden verzameld op verschillende tijdstippen gedurende een tijdsbestek van 24 uur.
Monsters worden verzameld op de eerste dag van de behandeling tijdens cyclus 1.
|
24 uur
|
|
Meting van AUC24 om het effect van Bevacizumab op de plasmafarmacokinetiek van RO4929097 te bepalen Dag 15
Tijdsspanne: 24 uur
|
alle pt's op alle dosisniveaus (5, 10 en 20 mg) zullen pk's hebben verzameld.
Er zullen 10 monsters worden verzameld op verschillende tijdstippen gedurende een tijdsbestek van 24 uur.
Monsters worden verzameld op de 15e dag van de behandeling tijdens cyclus 1.
|
24 uur
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Edward Pan, MD, National Cancer Institute (NCI)
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Ziekte attributen
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Glioblastoom
- Herhaling
- Glioom
- Astrocytoom
- Gliosarcoom
- Oligodendroglioom
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Immunologische factoren
- Angiogenese-remmers
- Angiogenese modulerende middelen
- Groei stoffen
- Groeiremmers
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Bevacizumab
- Antilichamen, monoklonaal
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- R04929097
Andere studie-ID-nummers
- NCI-2011-02509 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA137443 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- CDR0000683099
- ABTC-1002 (Andere identificatie: CTEP)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .