Záchranná terapie pegylovaným interferonem Alfa-2a u vysoce rizikové polycytémie vera (PV) nebo esenciální trombocytémie (ET)

Kritéria pro zařazení:

Diagnóza ET nebo PV musí být stanovena v souladu s kritérii WHO (2008) (Swerdlow 2008), jak je uvedeno níže (Níže uvedené hodnoty jsou v době diagnózy, nikoli při vstupu do studie):

• Polycythemia Vera (vyžadována 2 hlavní kritéria)

  1. Hb > 18,5 g/dl (♂) nebo 16,5 g/dl (♀) nebo HCT > 99 percentilové referenční rozmezí nebo zvýšená hmotnost červených krvinek (> 25 % nad průměrnou předpokládanou hodnotou) nebo Hb > 17 g/dl (♂) nebo 15 g/ dl (♀), pokud je spojeno s trvalým vzestupem od výchozí hodnoty bez zjevné příčiny (např. léčený nedostatek železa).

  2. Přítomnost JAK2V617F

     • Pokud nelze získat zdrojovou dokumentaci diagnostického kritéria č. 1, lze diagnózu provést (1) přidáním hladiny erytropoetinu pod referenční rozmezí normálního rozmezí A (2) biopsií kostní dřeně vykazující hypercelularitu pro věk s trilineage (panmyelóza) s prominentní erytroidní, granulocytární a megakaryocytární proliferace.

• Esenciální trombocytémie (vyžadováno všech 6 kritérií)

  1. Počet krevních destiček ≥ 450 x 10 až 9/l
  2. Proliferace megakaryocytů s velkou a zralou morfologií. Žádná nebo malá proliferace granulocytů nebo erytroidů. Pacienti mohou mít až 2+ retikulinovou fibrózu kostní dřeně včetně.
  3. Nesplňuje kritéria WHO pro CML, PV, MDS, PMF nebo myeloidní novotvar
  4. Průkaz klonálního cytogenetického markeru nebo žádný důkaz reaktivní trombocytózy.
  5. Absence leukoerytroblastického krevního obrazu.
  6. Může se účastnit studie bez přítomnosti JAK2V617F.
• Pacienti musí mít vysoce rizikové onemocnění, jak je definováno níže:

PV s vysokým rizikem JAKÝKOLI z následujících:

• Věk ≥ 60 let
• Předchozí zdokumentovaná trombóza, erytromelalgie nebo migréna (závažná, recidivující, vyžadující léky a pociťovaná jako sekundární k MPN) buď po diagnóze nebo během 10 let před diagnózou a považována za související s onemocněním
• Významné (tj. ≥ 5 cm pod žeberním okrajem při palpaci) nebo symptomatická splenomegalie (infarkt sleziny nebo vyžadující analgezii)
• Krevní destičky ≥ 1000 x 10 až 9/l
• Diabetes nebo hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu po dobu ≥ 6 měsíců

Vysoké riziko ET JEDNO z následujících:

• Věk ≥ 60 let
• Počet krevních destiček ≥ 1500 x 10 až 9/l
• Předchozí zdokumentovaná trombóza, erytromelalgie nebo migréna (závažná, recidivující, vyžadující léky a pociťovaná jako sekundární k MPN) buď po diagnóze nebo během 10 let před diagnózou a považována za související s onemocněním
• Předchozí krvácení související s ET
• Diabetes nebo hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu po dobu ≥ 6 měsíců

Kromě toho musí být pacienti BUĎ netolerantní nebo rezistentní na hydroxymočovinu podle stanovených kritérií:

Kterákoli z následujících možností:

• Počet krevních destiček ≥ 600 x 10 až 9/l po 3 měsících alespoň 2 g/den hydroxyurey (2,5 g/den u pacientů s tělesnou hmotností > 80 kg)
• WBC < 2,5 x 109/l nebo Hgb < 11 g/dl při jakékoli dávce hydroxymočoviny nesmí překročit 2 g/den.
• Progresivní splenomegalie nebo hepatomegalie (> 5 cm od zahájení hydroxyurey) nebo objevení se nové splenomegalie nebo hepatomegalie při MTD hydroxyurey.
• Nedosahování Hct < 45 %, aby se eliminovala potřeba doplňkových flebotomií po 3 měsících alespoň 2 g/den nebo MTD hydroxymočoviny.
• Nedosažení WBC < 10 x 109/l po 3 měsících alespoň 2 g/den nebo MTD hydroxymočoviny.
• Počet krevních destiček < 100 x 109/l na hydroxymočovině v jakékoli dávce bez eliminace potřeby doplňkové flebotomie nebo progresivní splenomegalie, jak je definováno výše.
• Rozvoj velké trombotické epizody (CVA, infarkt myokardu, těžké migrény vyžadující léčbu, trombóza břišních žil, hluboká žilní trombóza) při léčbě maximálními tolerovanými dávkami hydroxyurey.
• Přítomnost bércových vředů nebo jiné nepřijatelné nehematologické toxicity související s Hydroxyureou, jako jsou nepřijatelné mukokutánní projevy, gastrointestinální symptomy, pneumonitida nebo horečka při jakékoli dávce Hydroxyurey.

NEBO máte trombózu splanchnické žíly (SVT) (zahrnuje Budd-Chiariho, trombózu břišní žíly, trombózu portální žíly, trombózu slezinné žíly). Pro tyto pacienty platí následující další kritéria pro zařazení/vyloučení:

• > 3 měsíce od začátku SVT
• SVT léčená perorálními antikoagulancii, ale bez aspirinu
• Jaterní enzymy nejsou > 2násobek normální hodnoty
• Absence encefalopatie, refrakterní nebo infikovaný ascites, jícnové varixy stupně > 1 v době vstupu do studie
• Biopsie kostní dřeně potvrdila diagnózu PV nebo ET
• Přítomny mutace JAK2-V617F
• Tito pacienti mohou mít při vstupu do studie normální krevní obraz
• Věk nad 18 let (bez horní věkové hranice)
• Schopný a ochotný splnit studijní kritéria
• Podepsaný a informovaný souhlas účastníka této studie
• Ochota zúčastnit se související korelativní vědecké studie biomarkerů
• Sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu
• AST a ALT < 2 x horní hranice normy
• Celkový bilirubin v normálních mezích

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemohou mít žádnou jinou formu chemoterapie pro jejich MPD (kromě hydroxyurey). Konkrétně dřívější interferon nebo inhibitory JAK2 jsou zakázány.
• Pokud pacient již dříve dostával hydroxymočovinu, měla by se mu během prvních 2 měsíců léčby pegylovaným interferonem alfa-2a postupně vysadit. Taper je na uvážení ošetřujícího lékaře, ale musí být nepřítomen (dokončen) do začátku třetího měsíce.
• Pacienti s předchozím maligním onemocněním během posledních 5 let (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)
• Přítomnost jakékoli život ohrožující komorbidity
• Anamnéza zneužívání účinné látky nebo alkoholu v posledním roce
• Jakékoli kontraindikace pegylovaného nebo nepegylovaného interferonu
• Subjekty, které mají pozitivní těhotenský test, jsou těhotné, kojící nebo s reprodukčním potenciálem a nepoužívají účinnou antikoncepci
• Psychické poruchy v anamnéze (např. Deprese; sebevražedné myšlenky; psychóza) Subjekty s anamnézou mírné deprese mohou být zváženy pro vstup do této studie za předpokladu, že hodnocení afektivního stavu subjektu před léčbou podporuje, že subjekt je klinicky stabilní na základě obvyklé praxe výzkumníka pro takový subjekt.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. hepatitida; ITP; sklerodermie; těžká psoriáza postihující > 10 % těla, revmatoidní artritida vyžadující k léčbě více než intermitentní NSAID)
• Hypersenzitivita na IFN-α
• HBV nebo neléčená systémová infekce
• Známé onemocnění HIV
• Důkazy o závažné retinopatii (např. CMV retinitida, makulární degenerace) nebo klinicky relevantní oftalmologická porucha (např. v důsledku diabetes mellitus nebo hypertenze)
• Anamnéza nebo jiný důkaz dekompenzovaného onemocnění jater
• Anamnéza nebo jiné známky chronického plicního onemocnění spojeného s funkčním omezením
• Dysfunkce štítné žlázy není dostatečně kontrolována
• Jakýkoli zkoumaný lék
• Přítomnost mutace exonu 12 JAK2
• Pacienti by neměli splňovat kritéria pro post PV nebo po ET-MF (viz příloha B)
• Předchozí expozice jakékoli formulaci interferonu
• Subjekty s jakýmkoli jiným zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil výsledky studie škodlivými účinky léčby.
• Historie transplantace velkých orgánů
• Nekontrolované těžké záchvatové poruchy v anamnéze
• Neschopnost dát informovaný písemný souhlas
• Sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu
• AST a ALT > 2 x horní hranice normálu
• Celkový bilirubin > 1,5 mg/ml
• Nebyl testován žádný detekovatelný klon PNH (paroxysmální noční hemoglobinurie).
• Současné užívání hormonální antikoncepce