高危真性红细胞增多症 (PV) 或原发性血小板增多症 (ET) 的聚乙二醇干扰素 Alfa-2a 补救治疗

纳入标准：

ET 或 PV 的诊断应根据 WHO (2008) 标准 (Swerdlow 2008) 进行，如下所示（以下值为诊断时的值，而非进入研究时的值）：

• 真性红细胞增多症（需要 2 个主要标准）

  1. Hb >18.5g/dl (♂) 或 16.5g/dl (♀) 或 HCT >99 百分位参考范围或红细胞质量升高（高于平均预测值 >25%）或 Hb >17g/dl (♂) 或 15g/ dl (♀) 如果在没有明显原因的情况下与基线的持续上升有关（例如 治疗缺铁）。

  2. JAK2V617F 的存在

     • 如果无法获得诊断标准 #1 的源文件，则可以通过以下方式进行诊断：(1) 添加低于正常参考范围的促红细胞生成素水平和 (2) 骨髓活检显示三系同龄细胞过多（全髓细胞增多症）明显的红细胞、粒细胞和巨核细胞增生。

• 原发性血小板增多症（需要所有 6 个标准）

  1. 血小板计数 ≥ 450 x 10 至 9/L
  2. 巨核细胞增生，形态大而成熟。 没有或很少有粒细胞或红细胞增生。 患者的骨髓网状纤维化可能达到并包括 2+。
  3. 不符合 CML、PV、MDS、PMF 或髓系肿瘤的 WHO 标准
  4. 克隆细胞遗传学标志物的证明或无反应性血小板增多症的证据。
  5. 没有白质红细胞血象。
  6. 可在不存在 JAK2V617F 的情况下参与研究。
• 患者必须患有如下定义的高危疾病：

高风险 PV 以下任何一项：

• 年龄 ≥ 60 岁
• 诊断后或诊断前 10 年内有血栓形成、红斑性肢痛或偏头痛（严重、复发、需要药物治疗，感觉继发于 MPN）并被认为与疾病相关
• 显着（即 ≥ 触诊肋缘以下 5cm）或有症状的脾肿大（脾梗塞或需要镇痛）
• 血小板 ≥ 1000 x 10 至 9/L
• 需要药物治疗 ≥ 6 个月的糖尿病或高血压

高风险 ET 以下任何一项：

• 年龄 ≥ 60 岁
• 血小板计数 ≥ 1500 x 10 至 9/L
• 诊断后或诊断前 10 年内有血栓形成、红斑性肢痛或偏头痛（严重、复发、需要药物治疗，感觉继发于 MPN）并被认为与疾病相关
• 既往与 ET 相关的出血
• 需要药物治疗 ≥ 6 个月的糖尿病或高血压

此外，根据以下既定标准，患者必须对羟基脲不耐受或耐药：

以下任何一项：

• 至少 2 克/天的羟基脲治疗 3 个月后血小板计数 ≥ 600 x 10 至 9/L（体重 >80 公斤的患者为 2.5 克/天）
• WBC < 2.5 x 109/L 或 Hgb < 11g/dl，任何剂量的羟基脲不超过 2g/天。
• 进行性脾肿大或肝肿大（从羟基脲开始 > 5cm）或在羟基脲 MTD 时出现新的脾肿大或肝肿大。
• 在至少 2 克/天或 MTD 的羟基脲 3 个月后，没有达到 Hct < 45% 以消除对补充静脉切开术的需要。
• 在至少 2 克/天或 MTD 的羟基脲 3 个月后未达到 < 10 x 109/L 的白细胞。
• 在任何剂量的羟基脲上血小板计数 < 100 x 109/L，但不需要补充静脉切开术或具有上述定义的进行性脾肿大。
• 在接受最大耐受剂量的羟基脲治疗时发生主要血栓事件（CVA、心肌梗塞、需要药物治疗的严重偏头痛、腹静脉血栓形成、深静脉血栓形成）。
• 在任何剂量的羟基脲下存在腿部溃疡或其他不可接受的羟基脲相关的非血液学毒性，例如不可接受的皮肤粘膜表现、胃肠道症状、肺炎或发热。

或患有内脏静脉血栓 (SVT)（包括 Budd-Chiari、腹静脉血栓、门静脉血栓、脾静脉血栓）。 对于这些患者，适用以下额外的纳入/排除标准：

• > SVT 发作后 3 个月
• SVT 用口服抗凝剂治疗但不用阿司匹林
• 肝酶不 > 正常值的 2 倍
• 进入试验时无脑病、难治性或感染性腹水、食管静脉曲张 > 1 级
• 骨髓活检确诊 PV 或 ET
• 存在 JAK2-V617F 突变
• 这些患者在进入试验时的血细胞计数可能正常
• 18岁以上（无年龄上限）
• 能够并愿意遵守学习标准
• 签署并知情同意参加本研究
• 愿意参与相关科学生物标志物研究
• 血清肌酐 < 1.5 x 正常上限
• AST 和 ALT < 2 x 正常值上限
• 总胆红素在正常范围内

排除标准：

• 患者的 MPD 不能接受任何其他形式的化疗（羟基脲除外）。 禁止特别预先使用干扰素或 JAK2 抑制剂。
• 如果患者之前接受过羟基脲，则应在聚乙二醇干扰素 alfa-2a 治疗的前 2 个月内逐渐减少羟基脲。 锥度由主治医师决定，但必须在第三个月开始前停止（完成）。
• 在过去 5 年内患有恶性肿瘤的患者（基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）
• 存在任何危及生命的合并症
• 过去一年内滥用活性物质或酒精的历史
• 聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素的任何禁忌症
• 妊娠试验呈阳性、已怀孕、正在哺乳或有生育能力但未采取有效避孕措施的受试者
• 精神病史（例如 沮丧;自杀意念；精神病）有轻度抑郁症病史的受试者可以考虑进入本研究，前提是根据研究者对此类受试者的正常做法，对受试者情感状态的治疗前评估支持该受试者在临床上稳定。
• 自身免疫性疾病史（例如 肝炎;国际贸易计划；硬皮病;严重的银屑病影响 > 10% 的身体，类风湿性关节炎需要更多的间歇性 NSAID 来管理）
• 对 IFN-α 过敏
• HBV 或未经治疗的全身感染
• 已知的艾滋病毒疾病
• 严重视网膜病变的证据（例如 CMV 视网膜炎、黄斑变性）或临床相关的眼科疾病（例如 由于糖尿病或高血压）
• 失代偿性肝病的病史或其他证据
• 与功能受限相关的慢性肺病病史或其他证据
• 甲状腺功能障碍未得到充分控制
• 任何研究药物
• 存在 JAK2 外显子 12 突变
• 患者不应符合 PV 后或 ET-MF 后的标准（见附录 B）
• 以前接触过任何干扰素制剂
• 患有任何其他医疗状况的受试者，研究者认为其会因治疗的有害影响而损害研究结果。
• 主要器官移植史
• 不受控制的严重癫痫病史
• 无法给予知情的书面同意
• 血清肌酐 > 1.5 x 正常上限
• AST 和 ALT > 2 x 正常值上限
• 总胆红素 > 1.5 毫克/毫升
• 测试时未检测到 PNH（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）克隆
• 同时使用激素避孕药