Kalorická restrikce a sekrece inzulínu

U obézních pacientů s diabetes mellitus 2. typu úprava životního stylu vedoucí ke snížení hmotnosti zlepšuje nebo dokonce normalizuje glykémii. Tento příznivý účinek na kontrolu glukózy je způsoben zlepšením sekrece inzulínu a citlivosti na inzulín. Metabolické účinky kalorického omezení samy o sobě však mohou být, alespoň částečně, nezávislé na redukci tělesné hmotnosti. Kromě toho byla během prvních 10 dnů kalorické restrikce, kdy byl úbytek hmotnosti stále triviální, dokumentována zlepšená kontrola glykémie u diabetu 2. typu velmi nízkokalorickou dietou (VLCD) po dobu 40 dnů. Když se po redukci hmotnosti zvýšil kalorický příjem, glukóza v plazmě se zvýšila i přes žádný nárůst hmotnosti. Mechanismus (mechanismy), který je základem těchto časných zlepšení způsobených VLCD u pacientů s diabetem 2. typu, byl hodnocen pouze v několika studiích. Pokles produkce glukózy v játrech a mírné zvýšení citlivosti na inzulín byly tedy hlášeny již 7 dní po velmi nízkokalorické dietě. Následná studie replikovala účinky krátkodobého VLCD na produkci glukózy v játrech, ale ne na citlivost na inzulín v celém těle.

Pokud jde o funkci beta buněk, dřívější studie uváděly zjevné zlepšení rychlosti sekrece inzulínu během orálního glukózového tolerančního testu (OGTT) po krátkodobé aplikaci VLCD. Nebylo však provedeno žádné formální zkoumání citlivosti beta buněk na glukózu, a protože glukóza byla podávána per os, další faktory (např. inkretiny, ghrelin) mohly být zapojeny. Jedna studie uvádí zlepšení odpovědi beta buněk během hyperglykemických svorek, tj. s vyloučením faktorů souvisejících se střevem, po 8 týdnech VLCD a během období stabilizace hmotnosti, tj. v nepřítomnosti signálu negativní energetické bilance. Navíc podle návrhu studie nezkoumala první fázi sekreční reakce na glukózu.

Docela nedávno Lim a kol. uvedli, že u pacientů s diabetem 2. typu VLCD výrazně zlepšila kontrolu glukózy během několika dní a že mechanismy, které se primárně účastní, byly zlepšení citlivosti jaterního inzulínu i citlivosti beta buněk na glukózu. Prodloužení VLCD na 8 týdnů vedlo ke zjevné remisi diabetu. Tato a většina dřívějších mechanistických studií byla provedena u pacientů s BMI kolem 30–35, u kterých by podle většiny současných doporučení neměla být metabolická chirurgie považována za možnost léčby. U pacientů s diabetem 2. typu, kteří podstupují bariatrický chirurgický zákrok, je zlepšení kontroly glukózy a funkce beta buněk zjistitelné dříve, než dojde k významnému úbytku hmotnosti, a existuje silná domněnka, že postupy střevního bypassu mohou mít metabolické účinky (např. nezávisle na jejich účinku na tělesnou hmotnost, případně zahrnující inkretinovou osu. Kromě toho byla hlášena míra remise diabetu 2. typu po bariatrické operaci až 70-80 %.

Bylo by tedy důležité vědět, zda u těžce obézních pacientů s diabetem 2. typu, kteří jsou potenciálními kandidáty na metabolickou chirurgii, krátkodobá VLCD vykazuje účinky podobné těm, které byly hlášeny u méně obézních pacientů.

Vyšetřovatelé proto provedli předběžnou studii proof-of-concept, aby vyhodnotili, zda u těžce obézních pacientů s diabetem 2. typu ovlivní 7 dní VLCD kontrolu glukózy prostřednictvím změn buď ve funkci beta buněk nebo citlivosti na inzulín nebo obojí.

Účastníci byli studováni na začátku a poté po 7 dnech kalorické restrikce (VLCD). VLCD sestávala z diety 400 kcal/den s procentuální distribucí lipidů, bílkovin a sacharidů podle italských standardů péče.

Jak na začátku, tak na konci VLCD byla u všech pacientů provedena hyperglykemická inzulínová clampová studie, jak bylo popsáno dříve. Všechny studie byly provedeny v 08:00, po 12hodinovém nočním hladovění, když subjekty leželi v posteli, a trvaly 180 minut. U všech subjektů byly zavedeny dva intravenózní katétry do antekubitální žíly a (retrográdně) do zápěstní žíly pro infuzi látky a odběr arterializované krve, v tomto pořadí, podle techniky horkého boxu. Po 60 minutách pro stanovení základní linie (-60'- 0'), v čase 0' byla provedena hyperglykemická glukózová svorka po následujících 120', jak bylo popsáno dříve. Plazmatická glukóza byla měřena u lůžka každých 2'-5' podle potřeby a byla udržována na 7,0 mmol/l (126 mg/dl) nad výchozími hodnotami. Za těchto podmínek konstantní hyperglykémie je normální sekreční odpověď beta buněk dvoufázová s časným výbuchem uvolňování inzulínu během prvních 10 minut (první fáze), následovaným pozdějším monotónně rostoucím uvolňováním hormonu (druhá fáze).

Vzorky krve pro stanovení glukózy, C-peptidu a inzulínu byly odebírány každých 2,5 min od 0 do 15 min a každých 15 min od 15 do 120 min.

Akutní inzulínová odezva (AIR) byla vypočtena jako průměrná přírůstková koncentrace inzulínu v plazmě při 2,5, 5,0, 7,5 a 10 minutách hyperglykemické svorky.

Druhá fáze inzulínové odpovědi (2ndIR) byla vypočtena jako průměrná přírůstková koncentrace inzulínu mezi 60' a 120' hyperglykemické svorky.

Likvidace glukózy během svorky byla vypočítána jako rychlost exogenní infuze glukózy korigovaná na (minimální) změny v zásobě glukózy (hodnota M; jednotky: µmol.min-1.m-2 BSA).

Rychlost metabolické clearance glukózy během svorky byla vypočtena jako poměr mezi hodnotou M a převládající koncentrací glukózy. Za těchto experimentálních podmínek je rychlost metabolické clearance glukózy přímým experimentálním měřením Dispozičního indexu druhé fáze sekrece inzulínu (DI; jednotky: ml. min-1.m-2 BSA), v tom, že jde o využití glukózy celým tělem dosažené beta buňkou při stejné experimentálně fixní koncentraci glukózy. Měří schopnost celého těla zbavit se intravenózní glukózové zátěže a odráží adekvátnost beta buněk přizpůsobit se převládající inzulínové rezistenci a inzulínové clearance. Toto DI má dvě výhody: 1. Je to přímé experimentální měření, nikoli produkt dvou různých experimentálních hodnocení; 2. Na rozdíl od všech ostatních DI nevyžaduje žádné předpoklady týkající se matematického vztahu spojujícího citlivost na inzulín se sekreční odpovědí beta buněk nebo koncentrací inzulínu stimulovaného glukózou.

Citlivost na inzulín během hyperglykemického clampu byla vypočtena jako poměr rychlosti metabolické clearance glukózy dělený průměrnou koncentrací inzulínu dosaženou mezi 60' a 120' (IS; jednotky: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/l)].

Analýzy křivek glukózy a C-peptidu během hyperglykemického clampu se řídí obecnou strategií navrženou několika laboratořemi s některými drobnými úpravami, které byly podrobně popsány dříve.

Hlavní výstupy tohoto modelu jsou:

1. Parametry první fáze

   • Celkové množství inzulínu secernovaného v první fázi (1stISR; jednotky: pmol.m-2 BSA)
   • Glukózová senzitivita první fáze sekrece (σ1), vyjádřená jako množství inzulínu vylučovaného v reakci na rychlost zvýšení koncentrace glukózy o 1 mmol/litr mezi časem 0 a 1 min studie (jednotky: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Parametry druhé fáze

   • Celkové množství inzulínu secernovaného v důsledku druhé fáze (2ndISR; jednotky: pmol.m-2 BSA);
   • Glukózová senzitivita druhé fáze sekrece (σ2), vyjádřená jako rychlost sekrece inzulínu v ustáleném stavu v reakci na skokové zvýšení koncentrace glukózy o 1 mmol/l nad výchozí hodnotu (jednotky: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/l)].

Nakonec index clearance inzulínu (InsClearIndex; jednotky: L.min-1.m-2 BSA) byl vypočten jako poměr průměrné rychlosti sekrece inzulínu dělený průměrnou koncentrací inzulínu během hyperglykemického clampu.