Ograniczenie kalorii i wydzielanie insuliny

U otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 modyfikacja stylu życia skutkująca utratą masy ciała poprawia lub nawet normalizuje stężenie glukozy we krwi. Ten korzystny wpływ na kontrolę glikemii wynika z poprawy zarówno wydzielania insuliny, jak i wrażliwości na insulinę. Jednak efekty metaboliczne ograniczenia kalorycznego same w sobie mogą być, przynajmniej częściowo, niezależne od redukcji masy ciała. Ponadto udokumentowano poprawę kontroli poziomu glukozy we krwi w cukrzycy typu 2 dzięki diecie bardzo niskokalorycznej (VLCD) przez 40 dni w ciągu pierwszych 10 dni ograniczenia kalorycznego, kiedy utrata masy ciała była jeszcze niewielka. Kiedy spożycie kalorii zostało zwiększone po zmniejszeniu masy ciała, poziom glukozy w osoczu wzrósł pomimo braku odbicia masy ciała. Mechanizmy leżące u podstaw tej wczesnej poprawy spowodowanej przez VLCD u pacjentów z cukrzycą typu 2 zostały ocenione tylko w kilku badaniach. Tak więc spadek produkcji glukozy w wątrobie i niewielki wzrost wrażliwości na insulinę odnotowano już po 7 dniach po diecie bardzo niskokalorycznej. W kolejnym badaniu powtórzono wpływ krótkotrwałego VLCD na produkcję glukozy w wątrobie, ale nie na wrażliwość całego organizmu na insulinę.

Jeśli chodzi o funkcję komórek beta, wcześniejsze badania wykazały wyraźną poprawę szybkości wydzielania insuliny podczas doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT) po krótkotrwałym zastosowaniu VLCD. Jednak nie przeprowadzono formalnego badania wrażliwości komórek beta na glukozę, a ponieważ glukozę podawano per os, inne czynniki (np. inkretyny, grelina) mogły być zaangażowane. W jednym badaniu odnotowano poprawę odpowiedzi komórek beta podczas klamry hiperglikemicznej, tj. z wyłączeniem czynników związanych z jelitami, po 8 tygodniach VLCD i podczas okresu stabilizacji wagi, tj. przy braku sygnału ujemnego bilansu energetycznego. Ponadto, zgodnie z projektem badania, nie zbadano pierwszej fazy odpowiedzi wydzielniczej na glukozę.

Całkiem niedawno Lim i kol. donieśli, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 VLCD znacznie poprawił kontrolę glukozy w ciągu kilku dni, a głównymi zaangażowanymi mechanizmami były poprawa zarówno wrażliwości wątroby na insulinę, jak i wrażliwości komórek beta na glukozę. Przedłużenie VLCD o 8 tygodni doprowadziło do widocznej remisji cukrzycy. To i większość wcześniejszych badań mechanistycznych przeprowadzono u pacjentów z BMI około 30-35, u których, zgodnie z większością aktualnych wytycznych, nie należy rozważać chirurgii metabolicznej jako opcji leczenia. U pacjentów z cukrzycą typu 2 poddawanych operacjom bariatrycznym poprawa kontroli glikemii i funkcji komórek beta jest wykrywalna, zanim nastąpi znaczna utrata masy ciała. niezależnie od ich wpływu na masę ciała, prawdopodobnie z udziałem osi inkretynowej. Ponadto odnotowano odsetek remisji cukrzycy typu 2 po operacji bariatrycznej sięgający 70-80%.

Dlatego ważne byłoby, aby wiedzieć, czy u ciężko otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy są potencjalnymi kandydatami do chirurgii metabolicznej, krótkotrwałe VLCD wywiera efekty podobne do tych zgłaszanych u mniej otyłych pacjentów.

W związku z tym badacze przeprowadzili wstępne badanie potwierdzające słuszność koncepcji, aby ocenić, czy u ciężko otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 7 dni VLCD wpływa na kontrolę glukozy poprzez zmiany w funkcji komórek beta lub wrażliwości na insulinę, lub obu.

Uczestnicy byli badani na początku badania, a następnie po 7 dniach restrykcji kalorycznej (VLCD). VLCD obejmowało dietę 400 kcal/dzień, z procentowym rozkładem lipidów, białek i węglowodanów, zgodnie z włoskimi standardami opieki.

Zarówno na początku, jak i na końcu VLCD, u wszystkich pacjentów przeprowadzono badanie hiperglikemicznego zacisku insuliny, jak opisano wcześniej. Wszystkie badania przeprowadzono o godzinie 08.00, po 12-godzinnym nocnym poście, podczas gdy badani leżeli w łóżku i trwały 180 minut. U wszystkich pacjentów dwa cewniki dożylne wprowadzono do żyły przedłokciowej i (wstecznie) do żyły nadgarstka w celu odpowiednio wstrzyknięcia substancji i pobrania krwi tętniczej, zgodnie z techniką gorącej skrzynki. Po okresie 60 minut w celu ustalenia linii podstawowej (-60'-0'), w czasie 0' przeprowadzono klamrę hiperglikemii dla glukozy przez następne 120', jak opisano wcześniej. Stężenie glukozy w osoczu mierzono przy łóżku chorego co 2'-5' w razie potrzeby i utrzymywano na poziomie 7,0 mmol/l (126 mg/dl) powyżej wartości wyjściowych. W tych warunkach stałej hiperglikemii normalna odpowiedź wydzielnicza komórek beta jest dwufazowa z wczesnym wyrzutem insuliny w ciągu pierwszych 10 minut (pierwsza faza), po którym następuje monotoniczne zwiększenie uwalniania hormonu (druga faza).

Krew do oznaczania glukozy, C-peptydu i insuliny pobierano co 2,5 min od 0 do 15 min i co 15 min od 15 do 120 min.

Ostra odpowiedź insulinowa (AIR) została obliczona jako średnie przyrostowe stężenie insuliny w osoczu po 2,5, 5,0, 7,5 i 10 minucie klamry hiperglikemicznej.

Odpowiedź insulinową drugiej fazy (2ndIR) obliczono jako średnie przyrostowe stężenie insuliny między 60' a 120' klamry hiperglikemicznej.

Dystrybucję glukozy podczas zacisku obliczono jako szybkość wlewu egzogennej glukozy skorygowaną o (minimalne) zmiany w puli glukozy (wartość M; jednostki: µmol.min-1.m-2 BSA).

Szybkość metabolicznego klirensu glukozy podczas klamry obliczono jako stosunek między wartością M a dominującym stężeniem glukozy. W tych warunkach doświadczalnych szybkość klirensu metabolicznego glukozy jest bezpośrednim pomiarem doświadczalnym Wskaźnika Dyspozycji drugiej fazy wydzielania insuliny (DI; jednostki: ml. min-1.m-2 BSA), w tym sensie, że jest to zużycie glukozy przez całe ciało, osiągane przez komórkę beta przy tym samym ustalonym eksperymentalnie stężeniu glukozy. Mierzy zdolność całego organizmu do pozbycia się dożylnego obciążenia glukozą i odzwierciedla zdolność komórek beta do przystosowania się do przeważającej oporności na insulinę i klirensu insuliny. Ten DI ma dwie zalety: 1. Jest to bezpośrednia miara eksperymentalna, a nie produkt dwóch różnych ocen eksperymentalnych; 2. W przeciwieństwie do wszystkich innych DI, nie wymaga żadnych założeń dotyczących związku matematycznego łączącego wrażliwość na insulinę z odpowiedzią wydzielniczą komórek beta lub stężeniem insuliny stymulowanej glukozą.

Wrażliwość na insulinę podczas klamry hiperglikemicznej obliczano jako stosunek szybkości klirensu metabolicznego glukozy podzielony przez średnie stężenie insuliny osiągnięte między 60' a 120' (IS; jednostki: [(ml. min-1.m-2 BSA)/(pmol/l)].

Analizy krzywych glukozy i peptydu C podczas klamry hiperglikemicznej są zgodne z ogólną strategią zaproponowaną przez kilka laboratoriów z niewielkimi modyfikacjami, które zostały szczegółowo opisane wcześniej.

Główne wyniki tego modelu to:

1. Parametry pierwszej fazy

   • Całkowita ilość insuliny wydzielanej w pierwszej fazie (1stISR; jednostki: pmol.m-2 BSA)
   • Wrażliwość na glukozę pierwszej fazy wydzielania (σ1), wyrażona jako ilość insuliny wydzielanej w odpowiedzi na tempo wzrostu stężenia glukozy o 1 mmol/litr między czasem 0 a 1 min badania (jednostki: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Parametry drugiej fazy

   • Całkowita ilość insuliny wydzielanej w drugiej fazie (2ndISR; jednostki: pmol.m-2 BSA);
   • Wrażliwość na glukozę drugiej fazy wydzielania (σ2), wyrażona jako szybkość wydzielania insuliny w stanie stacjonarnym w odpowiedzi na skokowy wzrost stężenia glukozy o 1 mmol/litr powyżej wartości wyjściowej (jednostki: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/l)].

Na koniec wskaźnik klirensu insuliny (InsClearIndex; jednostki: L.min-1.m-2 BSA) obliczono jako stosunek średniego tempa wydzielania insuliny do średniego stężenia insuliny podczas klamry hiperglikemicznej.