Kalorirestriksjon og insulinsekresjon

Hos overvektige pasienter med type 2 diabetes mellitus vil livsstilsendringer som resulterer i vekttap forbedre eller til og med normalisere blodsukkeret. Denne gunstige effekten på glukosekontroll skyldes forbedringer i både insulinsekresjon og insulinfølsomhet. Imidlertid kan de metabolske effektene av kalorirestriksjon i seg selv, i det minste delvis, være uavhengig av kroppsvektreduksjon. Videre ble forbedret kontroll av blodsukkeret ved type 2-diabetes ved svært lavkaloridiett (VLCD) i 40 dager dokumentert i løpet av de første 10 dagene med kalorirestriksjon, da vekttap fortsatt var trivielt. Når kaloriinntaket ble økt etter vektreduksjon, økte plasmaglukose til tross for ingen vektreduksjon. Mekanismen(e) som ligger til grunn for disse tidlige forbedringene forårsaket av en VLCD hos pasienter med type 2-diabetes er kun vurdert i noen få studier. Således ble et fall i leverglukoseproduksjon og en beskjeden økning i insulinfølsomhet rapportert så tidlig som 7 dager etter en diett med svært lavt kaloriinnhold. En påfølgende studie gjentok effekten av kortvarig VLCD på hepatisk glukoseproduksjon, men ikke på insulinfølsomhet i hele kroppen.

Når det gjelder betacellefunksjon, rapporterte tidligere studier en tilsynelatende forbedring i insulinsekresjonshastigheten under den orale glukosetoleransetesten (OGTT), etter kortvarig bruk av en VLCD. Imidlertid ble det ikke utført noen formell undersøkelse av betacellefølsomhet for glukose, og siden glukose ble gitt per os, andre faktorer (f. inkretiner, ghrelin) kan ha vært involvert. En studie rapporterte en forbedring av betacelleresponsen under hyperglykemiske klemmer, dvs. ekskludering av tarmrelaterte faktorer, etter 8 uker med en VLCD og under en vektstabiliseringsperiode, dvs. i fravær av det negative energibalansesignalet. Videre, ved studiedesign, undersøkte den ikke den første fasens sekretoriske respons på glukose.

Ganske nylig har Lim og coll. rapporterte at hos pasienter med type 2-diabetes, forbedret en VLCD markant glukosekontrollen i løpet av få dager, og at forbedringer av både leverens insulinfølsomhet og betacellefølsomhet for glukose var mekanismene som primært var involvert. Forlengelse av VLCD i 8 uker førte til en tilsynelatende remisjon av diabetes. Denne og de fleste av tidligere mekanistiske studier ble utført hos pasienter med BMI rundt 30-35, hvor stoffskiftekirurgi i henhold til de fleste gjeldende retningslinjer ikke bør betraktes som et behandlingsalternativ. Hos pasienter med type 2-diabetes som gjennomgår fedmekirurgi, kan forbedringer i glukosekontroll og betacellefunksjon påvises før et betydelig vekttap skjedde, og det er en sterk antydning om at tarmbypass-prosedyrer kan ha metabolske effekter (f.eks. på betaceller) som er uavhengig av deres effekt på kroppsvekt, muligens involverer inkretinaksen. Videre har remisjonsrater av type 2-diabetes etter fedmekirurgi blitt rapportert så høye som 70-80 %.

Det vil derfor være viktig å vite om hos alvorlig overvektige pasienter med type 2-diabetes, som er potensielle kandidater for metabolsk kirurgi, utøver en kortvarig VLCD effekter som ligner de som er rapportert hos mindre overvektige pasienter.

Etterforskerne utførte derfor en foreløpig proof-of-concept-studie for å vurdere om 7 dager med VLCD hos alvorlig overvektige pasienter med diabetes type 2 påvirker glukosekontroll gjennom endringer i enten betacellefunksjon eller insulinfølsomhet eller begge deler.

Deltakerne ble studert ved baseline og deretter etter 7 dager med kalorirestriksjon (VLCD). VLCD besto av en diett på 400 kcal/dag, med prosentvis fordeling av lipider, proteiner og karbohydrater, i henhold til italienske standarder for omsorg.

Både ved baseline og på slutten av VLCD ble det utført en hyperglykemisk insulinklemmestudie på alle pasienter, som tidligere beskrevet. Alle studiene ble utført kl. 08.00, etter 12 timers faste over natten, mens forsøkspersonene lå i sengen, og varte i 180'. I alle forsøkspersoner ble to intravenøse katetre satt inn i en ante-cubital vene og (retrograd) i en håndleddsvene for henholdsvis substansinfusjon og prøvetaking av arterialisert blod i henhold til hotbox-teknikken. Etter en periode på 60 minutter for å etablere baseline (-60'-0'), ved tidspunkt 0' ble en hyperglykemisk glukoseklemme utført for de følgende 120', som tidligere beskrevet. Plasmaglukose ble målt ved sengekanten hver 2'-5' etter behov og ble klemt med 7,0 mmol/L (126 mg/dl) over baseline-verdiene. Under disse forholdene med konstant hyperglykemi er den normale sekretoriske responsen i betacellen bifasisk med et tidlig utbrudd av insulinfrigjøring innen de første 10 minuttene (første fase), etterfulgt av en senere monotont økende hormonfrigjøring (andre fase).

Blodprøver for glukose-, C-peptid- og insulinbestemmelser ble tatt hvert 2,5 min fra 0 til 15 min og hvert 15 min fra 15 til 120 min.

Den akutte insulinresponsen (AIR) ble beregnet som gjennomsnittlig inkrementell plasmainsulinkonsentrasjon ved 2,5, 5,0, 7,5 og 10 minutter av den hyperglykemiske klemmen.

Andre fase insulinrespons (2ndIR) ble beregnet som gjennomsnittlig inkrementell insulinkonsentrasjon mellom 60' og 120' av den hyperglykemiske klemmen.

Avhending av glukose under klemmen ble beregnet som hastigheten for eksogen glukoseinfusjon korrigert for de (minimale) endringene i glukosepoolen (M-verdi; enheter: µmol.min-1.m-2 BSA).

Den metabolske clearance-hastigheten for glukose under klemmen ble beregnet som forholdet mellom M-verdien og den utbredte glukosekonsentrasjonen. Under disse eksperimentelle forholdene er den metabolske clearance-hastigheten av glukose en direkte eksperimentell måling av disposisjonsindeksen for andre fase insulinsekresjon (DI; enheter: ml. min-1.m-2 BSA), ved at det er hele kroppens bruk av glukose oppnådd av betacellen ved den samme eksperimentelt faste glukosekonsentrasjonen. Den måler hele kroppens evne til å disponere en intravenøs glukosebelastning, og den reflekterer beta-celletilstrekkelighet for å tilpasse seg rådende insulinresistens og insulinclearance. Denne DI har to fordeler: 1. Det er et direkte eksperimentelt mål, ikke et produkt av to forskjellige eksperimentelle vurderinger; 2. I motsetning til alle andre DI-er, krever det ingen antagelser angående det matematiske forholdet som knytter insulinfølsomhet til beta-cellesekretorisk respons eller glukosestimulerte insulinkonsentrasjoner.

Insulinfølsomhet under den hyperglykemiske klemmen ble beregnet som forholdet mellom metabolsk clearance rate av glukose delt på gjennomsnittlig insulinkonsentrasjon oppnådd mellom 60' og 120' (IS; enheter: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

Analysene av glukose- og C-peptidkurvene under den hyperglykemiske klemmen følger den generelle strategien foreslått av flere laboratorier med noen små modifikasjoner, som tidligere er beskrevet i detalj.

Hovedresultatene til denne modellen er:

1. Første fase parametere

   • Total mengde insulin utskilt på grunn av første fase (1stISR; enheter: pmol.m-2 BSA)
   • Glukosefølsomhet ved førstefasesekresjon (σ1), uttrykt som mengden insulin utskilt som respons på en økning i glukosekonsentrasjonen på 1 mmol/liter mellom tiden 0 og 1 min av studien (enheter: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Andre fase parametere

   • Total mengde insulin utskilt på grunn av andre fase (2ndISR; enheter: pmol.m-2 BSA);
   • Glukosefølsomhet for andrefasesekresjon (σ2), uttrykt som steady-state insulinsekresjonshastighet som respons på en trinnvis økning i glukosekonsentrasjon på 1 mmol/liter over baseline (enheter: [(pmol.min-1.m-2) BSA/(mmol/L)].

Til slutt, en indeks for insulinclearance (InsClearIndex; enheter: L.min-1.m-2 BSA) ble beregnet som forholdet mellom gjennomsnittlig insulinsekresjonshastighet delt på gjennomsnittlig insulinkonsentrasjon under den hyperglykemiske klemmen.