Restriction calorique et sécrétion d'insuline

Chez les patients obèses atteints de diabète sucré de type 2, les modifications du mode de vie entraînant une perte de poids améliorent, voire normalisent, la glycémie. Cet effet bénéfique sur le contrôle de la glycémie s'explique par des améliorations à la fois de la sécrétion d'insuline et de la sensibilité à l'insuline. Cependant, les effets métaboliques de la restriction calorique en soi peuvent être, au moins en partie, indépendants de la réduction du poids corporel. De plus, un meilleur contrôle de la glycémie dans le diabète de type 2 par un régime très hypocalorique (VLCD) pendant 40 jours a été documenté au cours des 10 premiers jours de restriction calorique, lorsque la perte de poids était encore insignifiante. Lorsque l'apport calorique a été augmenté après une réduction de poids, la glycémie a augmenté malgré l'absence de rebond de poids. Le ou les mécanismes sous-jacents à ces améliorations précoces causées par un VLCD chez les patients atteints de diabète de type 2 n'ont été évalués que dans quelques études. Ainsi, une chute de la production hépatique de glucose et une légère augmentation de la sensibilité à l'insuline ont été rapportées dès 7 jours après un régime très hypocalorique. Une étude ultérieure a reproduit les effets du VLCD à court terme sur la production de glucose hépatique, mais pas sur la sensibilité à l'insuline du corps entier.

En ce qui concerne la fonction des cellules bêta, des études antérieures ont rapporté une amélioration apparente du taux de sécrétion d'insuline lors du test oral de tolérance au glucose (OGTT), après l'application à court terme d'un VLCD. Cependant, aucune étude formelle de la sensibilité des cellules bêta au glucose n'a été réalisée et, puisque le glucose était administré per os, d'autres facteurs (par ex. incrétines, ghréline) pourraient avoir été impliqués. Une étude a rapporté une amélioration de la réponse des cellules bêta lors des clamps hyperglycémiques, c'est-à-dire en excluant les facteurs liés à l'intestin, après 8 semaines d'un VLCD et pendant une période de stabilisation du poids, c'est-à-dire en l'absence du signal de bilan énergétique négatif. De plus, selon la conception de l'étude, elle n'a pas exploré la réponse sécrétoire de première phase au glucose.

Tout récemment, Lim et coll. ont rapporté que, chez les patients atteints de diabète de type 2, un VLCD améliorait nettement le contrôle de la glycémie en quelques jours, et que les améliorations de la sensibilité hépatique à l'insuline et de la sensibilité des cellules bêta au glucose étaient les mécanismes principalement impliqués. La prolongation du VLCD pendant 8 semaines a conduit à une rémission apparente du diabète. Cette étude et la plupart des études mécanistes antérieures ont été réalisées chez des patients ayant un IMC d'environ 30 à 35 ans, chez qui, selon la plupart des directives actuelles, la chirurgie métabolique ne devrait pas être considérée comme une option de traitement. Chez les patients atteints de diabète de type 2 subissant une chirurgie bariatrique, des améliorations du contrôle de la glycémie et de la fonction des cellules bêta sont détectables avant qu'une perte de poids significative ne se produise, et il est fortement suggéré que les procédures de pontage intestinal puissent avoir des effets métaboliques (par exemple sur les cellules bêta) qui sont indépendamment de leur effet sur le poids corporel, impliquant éventuellement l'axe des incrétines. De plus, des taux de rémission du diabète de type 2 après une chirurgie bariatrique atteignant 70 à 80 % ont été rapportés.

Ainsi, il serait important de savoir si chez les patients sévèrement obèses atteints de diabète de type 2, candidats potentiels à la chirurgie métabolique, un VLCD à court terme exerce des effets similaires à ceux rapportés chez les patients moins obèses.

Les chercheurs ont donc réalisé une étude préliminaire de preuve de concept pour évaluer si, chez les patients gravement obèses atteints de diabète de type 2, 7 jours de VLCD affectent le contrôle de la glycémie en modifiant la fonction des cellules bêta ou la sensibilité à l'insuline, ou les deux.

Les participants ont été étudiés au départ, puis après 7 jours de restriction calorique (VLCD). Le VLCD consistait en un régime alimentaire de 400 kcal/jour, avec une répartition en pourcentage des lipides, des protéines et des glucides, selon les normes de soins italiennes.

Au départ et à la fin du VLCD, une étude de pince à insuline hyperglycémique a été réalisée chez tous les patients, comme décrit précédemment. Toutes les études ont été réalisées à 08h00, après un jeûne nocturne de 12 heures, alors que les sujets étaient allongés dans leur lit, et ont duré 180'. Chez tous les sujets, deux cathéters intraveineux ont été insérés dans une veine antéro-cubitale et (rétrogradement) dans une veine du poignet pour l'infusion de substance et le prélèvement de sang artérialisé, respectivement, selon la technique de la boîte chaude. Après une période de 60 min pour établir la ligne de base (-60'-0'), au temps 0', un clamp hyperglycémique de glucose a été effectué pendant les 120' suivants, comme décrit précédemment. Le glucose plasmatique a été mesuré au chevet du patient toutes les 2'-5' selon les besoins et a été bloqué à 7,0 mmol/L (126 mg/dl) au-dessus des valeurs de base. Dans ces conditions d'hyperglycémie constante, la réponse sécrétoire normale des cellules bêta est biphasique avec une libération précoce d'insuline dans les 10 premières minutes (première phase), suivie d'une libération d'hormones à augmentation monotone ultérieure (deuxième phase).

Des échantillons de sang pour les déterminations de glucose, de peptide C et d'insuline ont été prélevés toutes les 2,5 min de 0 à 15 min et toutes les 15 min de 15 à 120 min.

La réponse insulinique aiguë (AIR) a été calculée comme la concentration moyenne d'insuline plasmatique supplémentaire à 2,5, 5,0, 7,5 et 10 min du clamp hyperglycémique.

La réponse insulinique de deuxième phase (2ndIR) a été calculée comme la concentration moyenne d'insuline supplémentaire entre 60' et 120' du clamp hyperglycémique.

L'élimination du glucose pendant le clamp a été calculée comme le taux d'infusion de glucose exogène corrigé des changements (minimes) dans le pool de glucose (valeur M ; unités : µmol.min-1.m-2 BSA).

Le taux de clairance métabolique du glucose pendant le clamp a été calculé comme le rapport entre la valeur M et la concentration de glucose prévalente. Dans ces conditions expérimentales, le taux de clairance métabolique du glucose est une mesure expérimentale directe de l'indice de disposition de la sécrétion d'insuline de deuxième phase (DI ; unités : ml. min-1.m-2 BSA), en ce sens qu'il s'agit de l'utilisation du glucose par l'ensemble du corps réalisée par la cellule bêta à la même concentration de glucose fixée expérimentalement. Il mesure la capacité de tout le corps à éliminer une charge de glucose par voie intraveineuse et reflète l'adéquation des cellules bêta pour s'adapter à la résistance à l'insuline et à la clairance de l'insuline. Cette DI a deux avantages : 1. Il s'agit d'une mesure expérimentale directe, et non du produit de deux évaluations expérimentales différentes ; 2. Contrairement à tous les autres ID, il ne nécessite aucune hypothèse concernant la relation mathématique reliant la sensibilité à l'insuline à la réponse sécrétoire des cellules bêta ou aux concentrations d'insuline stimulées par le glucose.

La sensibilité à l'insuline pendant le clamp hyperglycémique a été calculée comme le rapport du taux de clairance métabolique du glucose divisé par la concentration moyenne d'insuline obtenue entre 60' et 120' (IS ; unités : [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

Les analyses des courbes de glucose et de peptide C pendant le clamp hyperglycémique suivent la stratégie générale proposée par plusieurs laboratoires avec quelques légères modifications, qui ont été décrites en détail précédemment.

Les principaux résultats de ce modèle sont :

1. Paramètres de la première phase

   • Quantité totale d'insuline sécrétée due à la première phase (1stISR ; unités : pmol.m-2 BSA)
   • Sensibilité au glucose de la première phase de sécrétion (σ1), exprimée comme la quantité d'insuline sécrétée en réponse à une vitesse d'augmentation de la concentration en glucose de 1 mmol/litre entre le temps 0 et 1 min de l'étude (unités : [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Paramètres de la deuxième phase

   • Quantité totale d'insuline sécrétée en raison de la deuxième phase (2ndISR ; unités : pmol.m-2 BSA);
   • Sensibilité au glucose de la sécrétion de deuxième phase (σ2), exprimée comme le taux de sécrétion d'insuline à l'état d'équilibre en réponse à une augmentation progressive de la concentration de glucose de 1 mmol/litre au-dessus de la ligne de base (unités : [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/L)].

Enfin, un indice de clairance de l'insuline (InsClearIndex ; unités : L.min-1.m-2 BSA) a été calculé comme le rapport du taux moyen de sécrétion d'insuline divisé par la concentration moyenne d'insuline pendant le clamp hyperglycémique.