Kalóriakorlátozás és inzulin szekréció

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő elhízott betegeknél a testsúlycsökkenést eredményező életmód-módosítások javítják vagy akár normalizálják a vércukorszintet. Ez a glükózszabályozásra gyakorolt ​​jótékony hatás mind az inzulinszekréció, mind az inzulinérzékenység javulásának tudható be. A kalóriakorlátozás metabolikus hatásai azonban önmagukban, legalábbis részben, függetlenek a testtömeg-csökkentéstől. Ezenkívül a 2-es típusú cukorbetegségben a vércukorszint javulását a nagyon alacsony kalóriatartalmú diéta (VLCD) 40 napig tartó kezelésével dokumentálták a kalóriakorlátozás első 10 napjában, amikor a fogyás még triviális volt. Amikor a kalóriabevitelt a súlycsökkentés után megnövelték, a plazma glükóz szintje nőtt, annak ellenére, hogy a testsúly nem tért vissza. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek VLCD által okozott korai javulásainak hátterében álló mechanizmus(oka)t csak néhány tanulmány értékelte. Így a máj glükóztermelésének csökkenéséről és az inzulinérzékenység mérsékelt növekedéséről számoltak be már 7 nappal egy nagyon alacsony kalóriatartalmú diéta után. Egy későbbi tanulmány megismételte a rövid távú VLCD hatását a máj glükóztermelésére, de nem a teljes test inzulinérzékenységére.

Ami a béta-sejtek működését illeti, a korábbi vizsgálatok az inzulin szekréciós ráta nyilvánvaló javulásáról számoltak be az orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) során, a VLCD rövid távú alkalmazása után. A béta-sejtek glükózérzékenységének hivatalos vizsgálatát azonban nem végezték el, és mivel a glükózt per os adták be, egyéb tényezők (pl. inkretinek, ghrelin) is részt vehettek. Egy tanulmány a béta-sejtes válasz javulását számolta be a hiperglikémiás szorítás során, azaz a bélrendszerhez kapcsolódó tényezők kizárásával, 8 hetes VLCD-t követően és a testtömeg-stabilizációs időszak alatt, azaz a negatív energiaegyensúly-jel hiányában. Ezenkívül a vizsgálat megtervezése szerint nem vizsgálta a glükózra adott első fázisú szekréciós választ.

Nemrég Lim és koll. beszámoltak arról, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a VLCD néhány nap alatt jelentősen javította a glükózkontrollt, és hogy mind a máj inzulinérzékenységének, mind a béta-sejtek glükózérzékenységének javulása volt az elsődlegesen érintett mechanizmus. A VLCD 8 hétig tartó meghosszabbítása a cukorbetegség látszólagos remissziójához vezetett. Ezt és a legtöbb korábbi mechanisztikus vizsgálatot 30-35 körüli BMI-vel rendelkező betegeknél végezték, akiknél a legtöbb jelenlegi irányelv szerint a metabolikus műtét nem tekinthető kezelési lehetőségnek. Bariátriai műtéten átesett, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a glükózkontroll és a béta-sejt-funkció javulása még a jelentős fogyás előtt észlelhető, és erős a feltételezés, hogy a bél bypass eljárásoknak lehetnek metabolikus hatásai (például a béta-sejtekre), amelyek testtömegre gyakorolt ​​hatásuktól függetlenül, esetleg az inkretin tengelyt érintve. Ezenkívül a 2-es típusú cukorbetegség remissziós arányáról számoltak be a bariátriai műtétet követően akár 70-80%-ban is.

Ezért fontos lenne tudni, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő súlyosan elhízott betegeknél, akik potenciális anyagcsere-műtétre jelentkezhetnek, a rövid távú VLCD-nek hasonló hatásai vannak-e, mint a kevésbé elhízott betegeknél.

A kutatók ezért előzetes bizonyítási vizsgálatot végeztek annak felmérésére, hogy súlyosan elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a 7 napos VLCD befolyásolja-e a glükózkontrollt a béta-sejtek funkciójában vagy az inzulinérzékenységben vagy mindkettőben bekövetkező változásokon keresztül.

A résztvevőket a kiinduláskor, majd 7 napos kalóriakorlátozás (VLCD) után vizsgálták. A VLCD napi 400 kcal-os étrendből állt, a lipidek, fehérjék és szénhidrátok százalékos eloszlásával az olasz gondozási szabványok szerint.

Mind a kiinduláskor, mind a VLCD végén hiperglikémiás inzulinclamp vizsgálatot végeztek minden betegnél, a korábban leírtak szerint. Minden vizsgálatot 08:00-kor végeztek, 12 órás éjszakai koplalás után, miközben az alanyok az ágyban feküdtek, és 180 percig tartottak. Minden alanynál két intravénás katétert helyeztek be egy ante-cubitalis vénába és (retrográd módon) a csuklóvénába anyaginfúzió és arterializált vér mintavétele céljából, a hot box technikának megfelelően. Az alapvonal (-60'-0') megállapításához 60 perc elteltével a 0' időpontban hiperglikémiás glükóz-clampot végeztünk a következő 120 percre, a korábban leírtak szerint. A plazma glükózt az ágy mellett 2'-5'-ként szükség szerint mértük, és 7,0 mmol/l-rel (126 mg/dl) az alapvonal feletti értékkel rögzítettük. Az állandó hiperglikémia ilyen körülményei között a normál béta-sejt-szekréciós válasz kétfázisú, az első 10 percben (első fázis) az inzulin felszabadulás korai felrobbanásával, majd ezt követően monoton módon növekvő hormonfelszabadulás következik be (második fázis).

A vérmintákat glükóz, C-peptid és inzulin meghatározásához 2,5 percenként 0-15 percenként, 15 percenként 15-120 percenként vettük.

Az akut inzulinválaszt (AIR) az átlagos növekményes plazma inzulinkoncentrációként számítottuk ki a hiperglikémiás kapocs 2,5, 5,0, 7,5 és 10 percében.

A második fázisú inzulinválaszt (2ndIR) a hiperglikémiás szorító 60' és 120' közötti átlagos inkrementális inzulinkoncentrációjaként számítottuk ki.

A glükóz eltávolítása a szorítás alatt az exogén glükóz infúzió sebességeként lett kiszámítva a glükózkészlet (minimális) változásaival korrigálva (M érték; mértékegységek: µmol.min-1.m-2 BSA).

A glükóz metabolikus kiürülési sebességét a szorítás alatt az M érték és az uralkodó glükózkoncentráció arányaként számítottuk ki. Ilyen kísérleti körülmények között a glükóz metabolikus clearance-e a második fázisú inzulinszekréció diszpozíciós indexének (DI; mértékegysége: ml) közvetlen kísérleti mérése. min-1.m-2 BSA), mivel ez a béta-sejt által ugyanazon kísérletileg rögzített glükózkoncentráció mellett elért glükóz teljes test felhasználása. Méri az egész test képességét az intravénás glükóz terhelés leadására, és tükrözi a béta-sejtek megfelelőségét az uralkodó inzulinrezisztenciához és inzulin clearance-hez való alkalmazkodáshoz. Ennek a DI-nek két előnye van: 1. Ez egy közvetlen kísérleti intézkedés, nem pedig két különböző kísérleti értékelés eredménye; 2. Az összes többi DI-től eltérően nem igényel feltételezéseket az inzulinérzékenységet a béta-sejtek szekréciós válaszával vagy a glükóz-stimulált inzulinkoncentrációval összekapcsoló matematikai összefüggésre vonatkozóan.

A hiperglikémiás szorítás alatti inzulinérzékenységet úgy számítottuk ki, hogy a glükóz metabolikus kiürülési sebességének hányadosa osztva a 60' és 120' között elért átlagos inzulinkoncentrációval (IS; mértékegység: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

A glükóz és C-peptid görbék elemzése a hiperglikémiás clamp alatt a több laboratórium által javasolt általános stratégiát követi, néhány kisebb módosítással, amelyet korábban részletesen ismertettünk.

Ennek a modellnek a fő kimenetei a következők:

1. Első fázis paraméterei

   • Az első fázis miatt szekretált inzulin teljes mennyisége (1stISR; mértékegysége: pmol.m-2 BSA)
   • Az első fázis szekréciójának glükózérzékenysége (σ1), a szekretált inzulin mennyiségében kifejezve a glükózkoncentráció 1 mmol/literes növekedési sebességére válaszul a vizsgálat 0 és 1 perce között (egységek: [(pmol.m-) 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Második fázis paraméterei

   • A második fázis következtében kiválasztott inzulin teljes mennyisége (2ndISR; mértékegysége: pmol.m-2 BSA);
   • A második fázis szekréciójának glükózérzékenysége (σ2), az inzulin steady-state szekréciós sebességeként kifejezve, válaszul a glükózkoncentráció 1 mmol/literrel az alapvonalhoz képesti fokozatos növekedésére (egységek: [(pmol.min-1.m-2) BSA/(mmol/L)].

Végül az inzulin-clearance indexe (InsClearIndex; mértékegységei: L.min-1.m-2 A BSA) az átlagos inzulinszekréciós sebesség és az átlagos inzulinkoncentráció hányadosaként számítottuk ki a hiperglikémiás szorítás alatt.