Kaloriebegrænsning og insulinsekretion

Hos overvægtige patienter med type 2-diabetes mellitus forbedrer eller normaliserer livsstilsændringer, der resulterer i vægttab, blodsukkeret. Denne gavnlige effekt på glukosekontrol skyldes forbedringer i både insulinsekretion og insulinfølsomhed. Imidlertid kan de metaboliske virkninger af kaloriebegrænsning i sig selv, i det mindste delvist, være uafhængige af kropsvægtreduktion. Desuden blev forbedret kontrol af blodsukkeret ved type 2-diabetes ved hjælp af meget lavt kalorieindhold (VLCD) i 40 dage dokumenteret i løbet af de første 10 dage med kaloriebegrænsning, hvor vægttab stadig var trivielt. Når kalorieindtaget blev øget efter vægttab, steg plasmaglucose på trods af ingen vægtrebound. Den eller de mekanismer, der ligger til grund for disse tidlige forbedringer forårsaget af en VLCD hos patienter med type 2-diabetes, er kun blevet vurderet i nogle få undersøgelser. Således blev et fald i leverglukoseproduktion og en beskeden stigning i insulinfølsomhed rapporteret allerede 7 dage efter en diæt med meget lavt kalorieindhold. En efterfølgende undersøgelse gentog virkningerne af kortvarig VLCD på hepatisk glukoseproduktion, men ikke på hele kroppens insulinfølsomhed.

Med hensyn til beta-cellefunktion rapporterede tidligere undersøgelser en tilsyneladende forbedring i insulinsekretionshastigheden under den orale glucosetolerancetest (OGTT) efter kortvarig anvendelse af en VLCD. Der blev dog ikke udført nogen formel undersøgelse af beta-cellernes følsomhed over for glucose, og da glucose blev givet per os, andre faktorer (f. inkretiner, ghrelin) kan have været involveret. En undersøgelse rapporterede en forbedring af beta-cellerespons under hyperglykæmiske klemmer, dvs. ekskludering af tarmrelaterede faktorer, efter 8 uger med en VLCD og under en vægtstabiliseringsperiode, dvs. i fravær af det negative energibalancesignal. Desuden undersøgte den ved studiedesign ikke den første fases sekretoriske reaktion på glucose.

For ganske nylig har Lim og coll. rapporterede, at hos patienter med type 2-diabetes forbedrede en VLCD markant glukosekontrol på få dage, og at forbedringer af både leverens insulinfølsomhed og beta-cellefølsomhed over for glukose var de primære involverede mekanismer. Forlængelse af VLCD i 8 uger førte til en tilsyneladende remission af diabetes. Denne og de fleste tidligere mekanistiske undersøgelser blev udført hos patienter med BMI omkring 30-35, hvor stofskiftekirurgi ifølge de fleste gældende retningslinjer ikke bør betragtes som en behandlingsmulighed. Hos patienter med type 2-diabetes, der gennemgår fedmekirurgi, kan forbedringer i glukosekontrol og i beta-cellefunktion påvises, før et væsentligt vægttab opstod, og der er en stærk antydning om, at tarm-bypass-procedurer kan have metaboliske effekter (f.eks. på beta-celler), der er uafhængigt af deres effekt på kropsvægten, muligvis involverer inkretinaksen. Desuden er remissionsrater for type 2-diabetes efter fedmekirurgi blevet rapporteret så høje som 70-80 %.

Det ville således være vigtigt at vide, om en kortvarig VLCD hos svært overvægtige patienter med type 2-diabetes, som er potentielle kandidater til metabolisk kirurgi, udøver virkninger svarende til dem, der er rapporteret hos mindre overvægtige patienter.

Efterforskerne udførte derfor en foreløbig proof-of-concept-undersøgelse for at vurdere, om 7 dages VLCD hos svært overvægtige patienter med type 2-diabetes påvirker glukosekontrol gennem ændringer i enten beta-cellefunktion eller insulinfølsomhed eller begge dele.

Deltagerne blev undersøgt ved baseline og derefter efter 7 dages kaloriebegrænsning (VLCD). VLCD bestod af en diæt på 400 kcal/dag med procentvis fordeling af lipider, proteiner og kulhydrater i henhold til italienske standarder for pleje.

Både ved baseline og ved slutningen af ​​VLCD blev der udført en hyperglykæmisk insulinklemmeundersøgelse hos alle patienter, som tidligere beskrevet. Alle undersøgelser blev udført kl. 08.00 efter 12 timers faste natten over, mens forsøgspersonerne lå i sengen, og varede 180'. I alle forsøgspersoner blev to intravenøse katetre indsat i en ante-cubital vene og (retrograd) i en håndledsvene til henholdsvis stofinfusion og prøveudtagning af arterialiseret blod ifølge hotbox-teknikken. Efter en periode på 60 minutter til at etablere basislinje (-60'- 0'), på tidspunktet 0' blev der udført en hyperglykæmisk glucoseklemme i de følgende 120', som tidligere beskrevet. Plasmaglukose blev målt ved sengen hver 2'-5' efter behov og blev fastspændt ved 7,0 mmol/L (126 mg/dl) over basislinjeværdierne. Under disse betingelser med konstant hyperglykæmi er den normale beta-cellesekretoriske reaktion bifasisk med et tidligt udbrud af insulinfrigivelse inden for de første 10 minutter (første fase), efterfulgt af en senere monotont stigende hormonfrigivelse (anden fase).

Blodprøver til glukose-, C-peptid- og insulinbestemmelser blev udtaget hver 2,5 min fra 0 til 15 min og hvert 15 min fra 15 til 120 min.

Det akutte insulinrespons (AIR) blev beregnet som den gennemsnitlige inkrementelle plasmainsulinkoncentration ved 2,5, 5,0, 7,5 og 10 minutter af den hyperglykæmiske klemme.

Anden fase insulinrespons (2ndIR) blev beregnet som den gennemsnitlige inkrementelle insulinkoncentration mellem 60' og 120' af den hyperglykæmiske klemme.

Glucosebortskaffelse under klemmen blev beregnet som hastigheden af ​​eksogen glucoseinfusion korrigeret for de (minimale) ændringer i glukosepuljen (M-værdi; enheder: µmol.min-1.m-2 BSA).

Den metaboliske clearancehastighed af glucose under klemmen blev beregnet som forholdet mellem M-værdien og den fremherskende glucosekoncentration. Under disse eksperimentelle forhold er den metaboliske clearancehastighed af glucose en direkte eksperimentel måling af dispositionsindekset for anden fase insulinsekretion (DI; enheder: ml. min-1.m-2 BSA), idet det er hele kroppens brug af glukose opnået af betacellen ved den samme eksperimentelt fastlagte glukosekoncentration. Den måler hele kroppens evne til at disponere en intravenøs glukosebelastning, og den afspejler beta-cellernes tilstrækkelighed til at tilpasse sig den fremherskende insulinresistens og insulinclearance. Denne DI har to fordele: 1. Det er en direkte eksperimentel foranstaltning, ikke et produkt af to forskellige eksperimentelle vurderinger; 2. I modsætning til alle andre DI'er kræver det ingen antagelser vedrørende det matematiske forhold, der forbinder insulinfølsomhed med beta-celle-sekretorisk respons eller glucosestimulerede insulinkoncentrationer.

Insulinfølsomhed under den hyperglykæmiske klemme blev beregnet som forholdet mellem metabolisk clearancehastighed af glucose divideret med den gennemsnitlige insulinkoncentration opnået mellem 60' og 120' (IS; enheder: [(ml. min-1.m-2 BSA)/(pmol/L)].

Analyserne af glucose- og C-peptidkurverne under den hyperglykæmiske klemme følger den generelle strategi foreslået af flere laboratorier med nogle små modifikationer, som tidligere er blevet beskrevet detaljeret.

De vigtigste resultater af denne model er:

1. Første fase parametre

   • Samlet mængde insulin udskilt på grund af første fase (1stISR; enheder: pmol.m-2 BSA)
   • Glucosefølsomhed af førstefasesekretion (σ1), udtrykt som mængden af ​​insulin udskilt som reaktion på en stigningshastighed i glucosekoncentrationen på 1 mmol/liter mellem tiden 0 og 1 min af undersøgelsen (enheder: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Anden fase parametre

   • Samlet mængde insulin udskilt på grund af anden fase (2ndISR; enheder: pmol.m-2 BSA);
   • Glucosefølsomhed af andenfasesekretion (σ2), udtrykt som steady-state insulinsekretionshastighed som reaktion på en trinvis stigning i glucosekoncentrationen på 1 mmol/liter over baseline (enheder: [(pmol.min-1.m-2) BSA/(mmol/L)].

Til sidst et indeks for insulinclearance (InsClearIndex; enheder: L.min-1.m-2 BSA) blev beregnet som forholdet mellem den gennemsnitlige insulinsekretionshastighed divideret med den gennemsnitlige insulinkoncentration under den hyperglykæmiske klemme.