Calorische beperking en insulinesecretie

Bij zwaarlijvige patiënten met diabetes mellitus type 2 verbeteren of normaliseren levensstijlaanpassingen die leiden tot gewichtsverlies de bloedglucose. Dit gunstige effect op de glucoseregulatie wordt verklaard door verbeteringen in zowel de insulinesecretie als de insulinegevoeligheid. De metabole effecten van caloriebeperking op zich kunnen echter, althans gedeeltelijk, onafhankelijk zijn van de vermindering van het lichaamsgewicht. Bovendien werd een verbeterde controle van de bloedglucose bij diabetes type 2 door een zeer caloriearm dieet (VLCD) gedurende 40 dagen gedocumenteerd tijdens de eerste 10 dagen van caloriebeperking, toen gewichtsverlies nog triviaal was. Wanneer de calorie-inname werd verhoogd na gewichtsvermindering, nam de plasmaglucose toe ondanks dat er geen gewichtsherstel was. Het (de) mechanisme(n) die ten grondslag liggen aan deze vroege verbeteringen veroorzaakt door een VLCD bij patiënten met diabetes type 2 zijn slechts in enkele onderzoeken beoordeeld. Zo werden al 7 dagen na een zeer caloriearm dieet een daling van de glucoseproductie in de lever en een bescheiden toename van de insulinegevoeligheid gemeld. Een daaropvolgende studie repliceerde de effecten van VLCD op korte termijn op de glucoseproductie in de lever, maar niet op de insulinegevoeligheid van het hele lichaam.

Wat de bètacelfunctie betreft, meldden eerdere studies een duidelijke verbetering van de insulinesecretiesnelheid tijdens de orale glucosetolerantietest (OGTT), na kortdurende toepassing van een VLCD. Er werd echter geen formeel onderzoek uitgevoerd naar de gevoeligheid van bètacellen voor glucose, en aangezien glucose per os werd toegediend, waren andere factoren (bijv. incretines, ghreline) mogelijk een rol hebben gespeeld. Eén studie meldde een verbetering van de bètacelrespons tijdens hyperglycemische klemmen, d.w.z. zonder darmgerelateerde factoren, na 8 weken van een VLCD en tijdens een gewichtsstabilisatieperiode, d.w.z. bij afwezigheid van het negatieve energiebalanssignaal. Bovendien onderzocht het door de opzet van het onderzoek niet de secretoire respons van de eerste fase op glucose.

Vrij recent hebben Lim en co. rapporteerden dat bij patiënten met diabetes type 2 een VLCD de glucoseregulatie in een paar dagen aanzienlijk verbeterde, en dat verbeteringen van zowel de insulinegevoeligheid van de lever als de gevoeligheid van bètacellen voor glucose de belangrijkste mechanismen waren. Verlenging van de VLCD gedurende 8 weken leidde tot een schijnbare remissie van diabetes. Deze en de meeste eerdere mechanistische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een BMI van rond de 30-35, bij wie, volgens de meeste huidige richtlijnen, metabole chirurgie niet als een behandelingsoptie mag worden beschouwd. Bij patiënten met type 2-diabetes die bariatrische chirurgie ondergaan, zijn verbeteringen in de glucoseregulatie en in de bètacelfunctie detecteerbaar voordat er een significant gewichtsverlies optrad, en er is een sterke suggestie dat intestinale bypass-procedures metabole effecten kunnen hebben (bijv. onafhankelijk van hun effect op het lichaamsgewicht, mogelijk met betrekking tot de incretine-as. Bovendien zijn remissiepercentages van diabetes type 2 na bariatrische chirurgie van wel 70-80% gemeld.

Het zou dus belangrijk zijn om te weten of bij ernstig zwaarlijvige patiënten met diabetes type 2, die potentiële kandidaten zijn voor metabole chirurgie, een VLCD op korte termijn effecten uitoefent die vergelijkbaar zijn met die gerapporteerd bij minder zwaarlijvige patiënten.

De onderzoekers voerden daarom een ​​voorlopig proof-of-concept-onderzoek uit om te beoordelen of bij ernstig obese patiënten met type 2-diabetes 7 dagen VLCD de glucoseregulatie beïnvloeden door veranderingen in de bètacelfunctie of insulinegevoeligheid of beide.

Deelnemers werden bestudeerd bij aanvang en daarna na 7 dagen caloriebeperking (VLCD). VLCD bestond uit een dieet van 400 kcal/dag, met een procentuele verdeling van lipiden, eiwitten en koolhydraten, volgens de Italiaanse zorgstandaarden.

Zowel aan het begin als aan het einde van VLCD werd bij alle patiënten een hyperglycemische insulineklemstudie uitgevoerd, zoals eerder beschreven. Alle onderzoeken werden uitgevoerd om 08.00 uur, na 12 uur 's nachts vasten, terwijl de proefpersonen in bed lagen, en duurden 180'. Bij alle proefpersonen werden twee intraveneuze katheters ingebracht in een ante-cubitale ader en (retrograde) in een polsader voor respectievelijk substantie-infusie en bemonstering van gearteraliseerd bloed, volgens de hot box-techniek. Na een periode van 60 minuten om de basislijn vast te stellen (-60'- 0'), werd op tijdstip 0' een hyperglycemische glucoseklem uitgevoerd gedurende de volgende 120', zoals eerder beschreven. Plasmaglucose werd naar behoefte elke 2'-5' aan het bed gemeten en werd geklemd op 7,0 mmol/L (126 mg/dl) boven de basislijnwaarden. Onder deze omstandigheden van constante hyperglykemie is de normale uitscheidingsreactie van bètacellen bifasisch met een vroege uitbarsting van insulineafgifte binnen de eerste 10 minuten (eerste fase), gevolgd door een later monotoon toenemende hormoonafgifte (tweede fase).

Bloedmonsters voor glucose-, C-peptide- en insulinebepalingen werden elke 2,5 min van 0 tot 15 min en elke 15 min van 15 tot 120 min genomen.

De acute insulinerespons (AIR) werd berekend als de gemiddelde incrementele plasma-insulineconcentratie op 2,5, 5,0, 7,5 en 10 minuten van de hyperglycemische klem.

Tweede fase insulinerespons (2ndIR) werd berekend als de gemiddelde incrementele insulineconcentratie tussen 60' en 120' van de hyperglycemische klem.

Glucoseafvoer tijdens de klem werd berekend als de snelheid van exogene glucose-infusie gecorrigeerd voor de (minimale) veranderingen in de glucosevoorraad (M-waarde; eenheden: µmol.min-1.m-2 BSA).

De metabolische klaringssnelheid van glucose tijdens de klem werd berekend als de verhouding tussen de M-waarde en de heersende glucoseconcentratie. Onder deze experimentele omstandigheden is de metabole klaringssnelheid van glucose een directe experimentele meting van de dispositie-index van tweede fase insulinesecretie (DI; eenheden: ml. min-1.m-2 BSA), in die zin dat het het gebruik van glucose door het hele lichaam is dat wordt bereikt door de bètacel bij dezelfde experimenteel vastgestelde glucoseconcentratie. Het meet het vermogen van het hele lichaam om een ​​intraveneuze glucoselading af te voeren, en het weerspiegelt de geschiktheid van bètacellen om zich aan te passen aan de heersende insulineresistentie en insulineklaring. Deze DI heeft twee voordelen: 1. Het is een directe experimentele maatregel, niet het product van twee verschillende experimentele beoordelingen; 2. In tegenstelling tot alle andere DI's, vereist het geen aannames met betrekking tot de wiskundige relatie tussen insulinegevoeligheid en bètaceluitscheidingsrespons of glucose-gestimuleerde insulineconcentraties.

De insulinegevoeligheid tijdens de hyperglycemische klem werd berekend als de verhouding van de metabole klaringssnelheid van glucose gedeeld door de gemiddelde insulineconcentratie die werd bereikt tussen 60' en 120' (IS; eenheden: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

De analyses van de glucose- en C-peptidecurven tijdens de hyperglycemische klem volgen de algemene strategie die door verschillende laboratoria is voorgesteld met enkele kleine aanpassingen, die eerder in detail zijn beschreven.

De belangrijkste resultaten van dit model zijn:

1. Parameters eerste fase

   • Totale hoeveelheid insuline uitgescheiden als gevolg van de eerste fase (1stISR; eenheden: pmol.m-2 BSA)
   • Glucosegevoeligheid van secretie in de eerste fase (σ1), uitgedrukt als de hoeveelheid insuline die wordt uitgescheiden als reactie op een toename in glucoseconcentratie van 1 mmol/liter tussen 0 en 1 min van het onderzoek (eenheden: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Tweede fase parameters

   • Totale hoeveelheid insuline uitgescheiden als gevolg van de tweede fase (2ndISR; eenheden: pmol.m-2 BSA);
   • Glucosegevoeligheid van tweedefasesecretie (σ2), uitgedrukt als de steady-state insulinesecretiesnelheid als reactie op een stapsgewijze verhoging van de glucoseconcentratie van 1 mmol/liter boven de uitgangswaarde (eenheden: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/L)].

Tot slot een index van de insulineklaring (InsClearIndex; eenheden: L.min-1.m-2 BSA) werd berekend als de verhouding van de gemiddelde insulinesecretiesnelheid gedeeld door de gemiddelde insulineconcentratie tijdens de hyperglycemische klem.