Restrição calórica e secreção de insulina

Em pacientes obesos com diabetes mellitus tipo 2, modificações no estilo de vida que resultam em perda de peso melhoram ou até normalizam a glicemia. Este efeito benéfico no controle da glicose é contabilizado por melhorias tanto na secreção de insulina quanto na sensibilidade à insulina. No entanto, os efeitos metabólicos da restrição calórica per se podem ser, pelo menos em parte, independentes da redução do peso corporal. Além disso, melhor controle da glicemia no diabetes tipo 2 por dieta de muito baixa caloria (VLCD) por 40 dias foi documentado durante os primeiros 10 dias de restrição calórica, quando a perda de peso ainda era insignificante. Quando a ingestão calórica foi aumentada após a redução de peso, a glicose plasmática aumentou, apesar de não haver rebote de peso. O(s) mecanismo(s) subjacente(s) a essas melhorias precoces causadas por uma VLCD em pacientes com diabetes tipo 2 foram avaliados apenas em alguns estudos. Assim, uma queda na produção hepática de glicose e um aumento modesto na sensibilidade à insulina foram relatados 7 dias após uma dieta de muito baixa caloria. Um estudo subsequente replicou os efeitos do VLCD de curto prazo na produção hepática de glicose, mas não na sensibilidade à insulina de todo o corpo.

Quanto à função das células beta, estudos anteriores relataram uma aparente melhora na taxa de secreção de insulina durante o teste oral de tolerância à glicose (TOTG), após a aplicação de um VLCD por um curto período. No entanto, nenhuma investigação formal da sensibilidade das células beta à glicose foi realizada e, como a glicose foi administrada per os, outros fatores (p. incretinas, grelina) podem estar envolvidos. Um estudo relatou uma melhora da resposta das células beta durante clamps hiperglicêmicos, ou seja, excluindo fatores relacionados ao intestino, após 8 semanas de VLCD e durante um período de estabilização do peso, ou seja, na ausência do sinal de balanço energético negativo. Além disso, pelo desenho do estudo, não explorou a resposta secretora de primeira fase à glicose.

Muito recentemente, Lim e col. relataram que, em pacientes com diabetes tipo 2, um VLCD melhorou acentuadamente o controle da glicose em poucos dias, e que as melhorias da sensibilidade à insulina do fígado e da sensibilidade das células beta à glicose foram os mecanismos envolvidos principalmente. O prolongamento do VLCD por 8 semanas levou a uma aparente remissão do diabetes. Este e a maioria dos estudos mecanísticos anteriores foram realizados em pacientes com IMC em torno de 30-35, nos quais, de acordo com as diretrizes mais atuais, a cirurgia metabólica não deve ser considerada uma opção de tratamento. Em pacientes com diabetes tipo 2 submetidos à cirurgia bariátrica, melhorias no controle da glicose e na função das células beta são detectáveis ​​antes que ocorra uma perda significativa de peso, e há uma forte sugestão de que os procedimentos de bypass intestinal possam ter efeitos metabólicos (por exemplo, nas células beta) que são independente de seu efeito sobre o peso corporal, possivelmente envolvendo o eixo incretina. Além disso, taxas de remissão de diabetes tipo 2 após cirurgia bariátrica de até 70-80% foram relatadas.

Assim, seria importante saber se em pacientes gravemente obesos com diabetes tipo 2, potenciais candidatos à cirurgia metabólica, uma VLCD de curto prazo exerce efeitos semelhantes aos relatados em pacientes menos obesos.

Os pesquisadores, portanto, realizaram um estudo preliminar de prova de conceito para avaliar se em pacientes gravemente obesos com diabetes tipo 2, 7 dias de VLCD afetam o controle da glicose por meio de alterações na função das células beta ou na sensibilidade à insulina ou em ambos.

Os participantes foram estudados no início e depois de 7 dias de restrição calórica (VLCD). VLCD consistiu em uma dieta de 400 kcal/dia, com distribuição percentual de lipídios, proteínas e carboidratos, de acordo com os Padrões Italianos de Cuidados.

Tanto no início quanto no final do VLCD, um estudo de clamp de insulina hiperglicêmica foi realizado em todos os pacientes, conforme descrito anteriormente. Todos os estudos foram realizados às 08h00, após um jejum noturno de 12 horas, enquanto os indivíduos estavam deitados na cama, e duraram 180'. Em todos os indivíduos, dois cateteres intravenosos foram inseridos em uma veia antecubital e (retrogradamente) em uma veia do punho para infusão de substância e amostragem de sangue arterializado, respectivamente, de acordo com a técnica de caixa quente. Após um período de 60 min para estabelecer a linha de base (-60'-0'), no tempo 0' foi realizado um clamp de glicose hiperglicêmica para os 120' seguintes, conforme descrito anteriormente. A glicose plasmática foi medida à beira do leito a cada 2'-5' conforme necessário e foi fixada em 7,0 mmol/L (126 mg/dL) acima dos valores basais. Sob essas condições de hiperglicemia constante, a resposta secretora normal das células beta é bifásica com uma explosão precoce de liberação de insulina nos primeiros 10 minutos (primeira fase), seguida por uma liberação de hormônio monotônica posterior (segunda fase).

Amostras de sangue para determinações de glicose, peptídeo C e insulina foram coletadas a cada 2,5 min de 0 a 15 min e a cada 15 min de 15 a 120 min.

A resposta aguda à insulina (AIR) foi calculada como a concentração média incremental de insulina plasmática em 2,5, 5,0, 7,5 e 10 min do clamp hiperglicêmico.

A resposta à insulina de segunda fase (2ndIR) foi computada como a concentração média incremental de insulina entre 60' e 120' do clamp hiperglicêmico.

A eliminação de glicose durante o clamp foi calculada como a taxa de infusão de glicose exógena corrigida para as alterações (mínimas) no pool de glicose (valor M; unidades: µmol.min-1.m-2 BAS).

A taxa de depuração metabólica da glicose durante o clamp foi calculada como a razão entre o valor M e a concentração prevalente de glicose. Sob essas condições experimentais, a taxa de depuração metabólica da glicose é uma medida experimental direta do índice de disposição da secreção de insulina de segunda fase (DI; unidades: ml. min-1.m-2 BSA), na medida em que é todo o uso corporal de glicose alcançado pela célula beta na mesma concentração de glicose fixada experimentalmente. Ele mede a capacidade de todo o corpo de descartar uma carga intravenosa de glicose e reflete a adequação das células beta para se ajustar à resistência à insulina predominante e à depuração da insulina. Esta DI tem duas vantagens: 1. É uma medida experimental direta, não o produto de duas avaliações experimentais diferentes; 2. Ao contrário de todos os outros DIs, não requer suposições sobre a relação matemática que liga a sensibilidade à insulina à resposta secretora das células beta ou às concentrações de insulina estimuladas por glicose.

A sensibilidade à insulina durante o clamp hiperglicêmico foi calculada como a razão da taxa de depuração metabólica da glicose dividida pela concentração média de insulina alcançada entre 60' e 120' (IS; unidades: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

As análises das curvas de glicose e peptídeo C durante o clamp hiperglicêmico seguem a estratégia geral proposta por vários laboratórios com algumas pequenas modificações, que já foram descritas detalhadamente anteriormente.

As principais saídas deste modelo são:

1. Parâmetros da primeira fase

   • Quantidade total de insulina secretada devido à primeira fase (1stISR; unidades: pmol.m-2 BSA)
   • Sensibilidade à glicose da secreção da primeira fase (σ1), expressa como a quantidade de insulina secretada em resposta a uma taxa de aumento na concentração de glicose de 1 mmol/litro entre o tempo 0 e 1 min do estudo (unidades: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Parâmetros da segunda fase

   • Quantidade total de insulina secretada devido à segunda fase (2ndISR; unidades: pmol.m-2 BAS);
   • Sensibilidade à glicose da secreção de segunda fase (σ2), expressa como a taxa de secreção de insulina em estado estacionário em resposta a um aumento gradual na concentração de glicose de 1 mmol/litro acima da linha de base (unidades: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/L)].

Finalmente, um índice de depuração de insulina (InsClearIndex; unidades: L.min-1.m-2 A BSA) foi calculada como a razão entre a taxa média de secreção de insulina dividida pela concentração média de insulina durante o clamp hiperglicêmico.