Kalorienrestriktion und Insulinsekretion

Bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbessern oder normalisieren Änderungen des Lebensstils, die zu einer Gewichtsabnahme führen, den Blutzuckerspiegel. Diese vorteilhafte Wirkung auf die Glukosekontrolle wird durch Verbesserungen sowohl der Insulinsekretion als auch der Insulinsensitivität erklärt. Die metabolischen Wirkungen der Kalorienrestriktion an sich können jedoch zumindest teilweise unabhängig von der Körpergewichtsreduktion sein. Darüber hinaus wurde eine verbesserte Kontrolle des Blutzuckers bei Typ-2-Diabetes durch eine sehr kalorienarme Diät (VLCD) für 40 Tage während der ersten 10 Tage der Kalorienrestriktion dokumentiert, als der Gewichtsverlust noch unbedeutend war. Wenn die Kalorienaufnahme nach der Gewichtsreduktion erhöht wurde, stieg die Plasmaglukose trotz keiner Gewichtserholung an. Die Mechanismen, die diesen frühen Verbesserungen zugrunde liegen, die durch eine VLCD bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verursacht werden, wurden nur in wenigen Studien untersucht. So wurde bereits 7 Tage nach einer sehr kalorienarmen Diät über einen Rückgang der hepatischen Glukoseproduktion und einen mäßigen Anstieg der Insulinsensitivität berichtet. Eine nachfolgende Studie replizierte die Wirkungen von Kurzzeit-VLCD auf die hepatische Glukoseproduktion, aber nicht auf die Insulinsensitivität des ganzen Körpers.

In Bezug auf die Funktion der Betazellen berichteten frühere Studien über eine offensichtliche Verbesserung der Insulinsekretionsrate während des oralen Glukosetoleranztests (OGTT) nach kurzfristiger Anwendung eines VLCD. Es wurde jedoch keine formale Untersuchung der Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose durchgeführt, und da Glukose per os verabreicht wurde, waren andere Faktoren (z. Inkretine, Ghrelin) beteiligt gewesen sein könnten. Eine Studie berichtete über eine Verbesserung der Beta-Zell-Reaktion während hyperglykämischer Klammern, d. h. unter Ausschluss darmbezogener Faktoren, nach 8 Wochen einer VLCD und während einer Gewichtsstabilisierungsperiode, d. h. in Abwesenheit des negativen Energiebilanzsignals. Darüber hinaus wurde aufgrund des Studiendesigns die sekretorische Reaktion der ersten Phase auf Glukose nicht untersucht.

Vor kurzem haben Lim und coll. berichteten, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eine VLCD die Glukosekontrolle innerhalb weniger Tage deutlich verbesserte und dass Verbesserungen sowohl der Leberinsulinsensitivität als auch der Betazellensensitivität gegenüber Glukose die hauptsächlich beteiligten Mechanismen waren. Eine Verlängerung der VLCD um 8 Wochen führte zu einer offensichtlichen Remission des Diabetes. Diese und die meisten früheren mechanistischen Studien wurden an Patienten mit einem BMI von etwa 30–35 durchgeführt, bei denen gemäß den meisten aktuellen Leitlinien eine metabolische Operation nicht als Behandlungsoption in Betracht gezogen werden sollte. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen, sind Verbesserungen der Glukosekontrolle und der Betazellfunktion nachweisbar, bevor ein signifikanter Gewichtsverlust auftrat, und es gibt einen starken Hinweis darauf, dass Darmbypassverfahren metabolische Auswirkungen (z. B. auf Betazellen) haben können unabhängig von ihrer Wirkung auf das Körpergewicht, möglicherweise unter Beteiligung der Inkretinachse. Darüber hinaus wurden Remissionsraten von Typ-2-Diabetes nach bariatrischer Operation von bis zu 70-80 % berichtet.

Daher wäre es wichtig zu wissen, ob bei stark übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes, die potenzielle Kandidaten für eine metabolische Operation sind, eine kurzfristige VLCD ähnliche Wirkungen ausübt wie bei weniger übergewichtigen Patienten.

Die Forscher führten daher eine vorläufige Proof-of-Concept-Studie durch, um zu beurteilen, ob bei stark übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes 7 Tage VLCD die Glukosekontrolle durch Änderungen der Betazellfunktion oder der Insulinsensitivität oder beider beeinflussen.

Die Teilnehmer wurden zu Studienbeginn und dann nach 7 Tagen Kalorienrestriktion (VLCD) untersucht. VLCD bestand aus einer 400-kcal/Tag-Diät mit einer prozentualen Verteilung von Lipiden, Proteinen und Kohlenhydraten gemäß den italienischen Pflegestandards.

Sowohl zu Beginn als auch am Ende der VLCD wurde bei allen Patienten, wie zuvor beschrieben, eine hyperglykämische Insulin-Clamp-Studie durchgeführt. Alle Studien wurden um 08.00 Uhr nach 12-stündigem Fasten über Nacht durchgeführt, während die Probanden im Bett lagen, und dauerten 180 Minuten. Bei allen Probanden wurden zwei intravenöse Katheter in eine antecubitale Vene und (retrograd) in eine Handgelenksvene für die Substanzinfusion bzw. die Entnahme von arterialisiertem Blut gemäß der Hot-Box-Technik eingeführt. Nach einem 60-minütigen Zeitraum zur Festlegung der Grundlinie (–60'–0') wurde zum Zeitpunkt 0' eine hyperglykämische Glukoseklammer für die folgenden 120' durchgeführt, wie zuvor beschrieben. Die Plasmaglukose wurde je nach Bedarf alle 2 bis 5 Minuten am Krankenbett gemessen und auf 7,0 mmol/l (126 mg/dl) über den Ausgangswerten festgesetzt. Unter diesen Bedingungen konstanter Hyperglykämie ist die normale sekretorische Reaktion der Betazellen zweiphasig mit einem frühen Stoß der Insulinfreisetzung innerhalb der ersten 10 Minuten (erste Phase), gefolgt von einer späteren monoton ansteigenden Hormonfreisetzung (zweite Phase).

Blutproben für Glucose-, C-Peptid- und Insulinbestimmungen wurden alle 2,5 min von 0 bis 15 min und alle 15 min von 15 bis 120 min entnommen.

Die akute Insulinreaktion (AIR) wurde als die durchschnittliche inkrementelle Plasmainsulinkonzentration bei 2,5, 5,0, 7,5 und 10 min der hyperglykämischen Klemme berechnet.

Die Insulinreaktion der zweiten Phase (2ndIR) wurde als die durchschnittliche inkrementelle Insulinkonzentration zwischen 60' und 120' der hyperglykämischen Klemme berechnet.

Die Glukoseabgabe während der Klemme wurde als Rate der exogenen Glukoseinfusion berechnet, korrigiert um die (minimalen) Änderungen im Glukosepool (M-Wert; Einheiten: µmol.min-1.m-2 BSA).

Die metabolische Abbaurate von Glukose während der Klemme wurde als Verhältnis zwischen dem M-Wert und der vorherrschenden Glukosekonzentration berechnet. Unter diesen experimentellen Bedingungen ist die metabolische Clearance-Rate von Glucose eine direkte experimentelle Messung des Dispositionsindex der Insulinsekretion der zweiten Phase (DI; Einheiten: ml. min-1.m-2 BSA), indem es die Ganzkörperverwertung von Glukose ist, die von der Beta-Zelle bei der gleichen experimentell festgelegten Glukosekonzentration erreicht wird. Es misst die Fähigkeit des ganzen Körpers, eine intravenöse Glukoselast abzubauen, und spiegelt die Angemessenheit der Betazellen wider, um sich an die vorherrschende Insulinresistenz und Insulinclearance anzupassen. Dieser DI hat zwei Vorteile: 1. Es handelt sich um eine direkte experimentelle Maßnahme, nicht um das Produkt zweier verschiedener experimenteller Bewertungen; 2. Im Gegensatz zu allen anderen DIs erfordert es keine Annahmen bezüglich der mathematischen Beziehung, die die Insulinsensitivität mit der sekretorischen Beta-Zell-Reaktion oder den durch Glukose stimulierten Insulinkonzentrationen verbindet.

Die Insulinsensitivität während der hyperglykämischen Klammer wurde als das Verhältnis der metabolischen Clearance-Rate von Glukose geteilt durch die durchschnittliche Insulinkonzentration, die zwischen 60 Minuten und 120 Minuten erreicht wurde, berechnet (IS; Einheiten: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

Die Analysen der Glukose- und C-Peptid-Kurven während der hyperglykämischen Klemme folgen der allgemeinen Strategie, die von mehreren Laboratorien vorgeschlagen wurde, mit einigen geringfügigen Modifikationen, die zuvor im Detail beschrieben wurden.

Die wichtigsten Ergebnisse dieses Modells sind:

1. Parameter der ersten Phase

   • Gesamtmenge des aufgrund der ersten Phase ausgeschiedenen Insulins (1stISR; Einheiten: pmol.m-2 BSA)
   • Glukosesensitivität der Sekretion der ersten Phase (σ1), ausgedrückt als Insulinmenge, die als Reaktion auf eine Anstiegsrate der Glukosekonzentration von 1 mmol/Liter zwischen dem Zeitpunkt 0 und 1 Minute der Studie ausgeschieden wird (Einheiten: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Parameter der zweiten Phase

   • Gesamtmenge an Insulin, das aufgrund der zweiten Phase ausgeschieden wird (2ndISR; Einheiten: pmol.m-2 BSA);
   • Glukosesensitivität der Zweitphasensekretion (σ2), ausgedrückt als Steady-State-Insulinsekretionsrate als Reaktion auf einen schrittweisen Anstieg der Glukosekonzentration um 1 mmol/Liter über den Ausgangswert (Einheiten: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/L)].

Schließlich ein Index der Insulinclearance (InsClearIndex; Einheiten: L.min-1.m-2 BSA) wurde als das Verhältnis der durchschnittlichen Insulinsekretionsrate dividiert durch die durchschnittliche Insulinkonzentration während der hyperglykämischen Klammer berechnet.