Restrizione calorica e secrezione di insulina

Nei pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2, le modifiche dello stile di vita con conseguente perdita di peso migliorano o addirittura normalizzano la glicemia. Questo effetto benefico sul controllo del glucosio è dovuto al miglioramento sia della secrezione di insulina che della sensibilità all'insulina. Tuttavia, gli effetti metabolici della restrizione calorica di per sé possono essere, almeno in parte, indipendenti dalla riduzione del peso corporeo. Inoltre, durante i primi 10 giorni di restrizione calorica, quando la perdita di peso era ancora trascurabile, è stato documentato un miglioramento del controllo della glicemia nel diabete di tipo 2 mediante dieta a bassissimo contenuto calorico (VLCD) per 40 giorni. Quando l'apporto calorico è stato aumentato dopo la riduzione del peso, il glucosio plasmatico è aumentato nonostante l'assenza di rimbalzo del peso. I meccanismi alla base di questi primi miglioramenti causati da una VLCD nei pazienti con diabete di tipo 2 sono stati valutati solo in pochi studi. Pertanto, già 7 giorni dopo una dieta a bassissimo contenuto calorico sono stati segnalati un calo della produzione epatica di glucosio e un modesto aumento della sensibilità all'insulina. Uno studio successivo ha replicato gli effetti della VLCD a breve termine sulla produzione epatica di glucosio, ma non sulla sensibilità all'insulina di tutto il corpo.

Per quanto riguarda la funzione delle cellule beta, studi precedenti hanno riportato un apparente miglioramento del tasso di secrezione di insulina durante il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT), dopo l'applicazione a breve termine di un VLCD. Tuttavia, non è stata eseguita alcuna indagine formale sulla sensibilità delle cellule beta al glucosio e, poiché il glucosio è stato somministrato per os, altri fattori (ad es. incretine, grelina) potrebbero essere stati coinvolti. Uno studio ha riportato un miglioramento della risposta delle cellule beta durante i clamp iperglicemici, cioè escludendo i fattori correlati all'intestino, dopo 8 settimane di VLCD e durante un periodo di stabilizzazione del peso, cioè in assenza del segnale di bilancio energetico negativo. Inoltre, secondo il disegno dello studio, non ha esplorato la risposta secretoria di prima fase al glucosio.

Di recente, Lim e coll. hanno riferito che, nei pazienti con diabete di tipo 2, un VLCD ha migliorato notevolmente il controllo del glucosio in pochi giorni e che i miglioramenti della sensibilità all'insulina epatica e della sensibilità delle cellule beta al glucosio erano i meccanismi principalmente coinvolti. Il prolungamento del VLCD per 8 settimane ha portato a un'apparente remissione del diabete. Questo e la maggior parte dei precedenti studi meccanicistici sono stati eseguiti su pazienti con BMI intorno a 30-35, nei quali, secondo le linee guida più attuali, la chirurgia metabolica non dovrebbe essere considerata un'opzione terapeutica. Nei pazienti con diabete di tipo 2 sottoposti a chirurgia bariatrica, sono rilevabili miglioramenti nel controllo del glucosio e nella funzione delle cellule beta prima che si verifichi una significativa perdita di peso, e vi è un forte suggerimento che le procedure di bypass intestinale possano avere effetti metabolici (ad es. indipendentemente dal loro effetto sul peso corporeo, possibilmente coinvolgendo l'asse delle incretine. Inoltre, sono stati riportati tassi di remissione del diabete di tipo 2 dopo chirurgia bariatrica fino al 70-80%.

Pertanto, sarebbe importante sapere se nei pazienti gravemente obesi con diabete di tipo 2, che sono potenziali candidati alla chirurgia metabolica, un VLCD a breve termine esercita effetti simili a quelli riportati nei pazienti meno obesi.

I ricercatori hanno quindi eseguito uno studio preliminare di prova per valutare se in pazienti gravemente obesi con diabete di tipo 2 7 giorni di VLCD influenzano il controllo del glucosio attraverso cambiamenti nella funzione delle cellule beta o nella sensibilità all'insulina o entrambi.

I partecipanti sono stati studiati al basale e poi dopo 7 giorni di restrizione calorica (VLCD). Il VLCD consisteva in una dieta da 400 kcal/giorno, con distribuzione percentuale di lipidi, proteine ​​e carboidrati, secondo gli Standard Italiani di Cura.

Sia al basale che alla fine del VLCD, in tutti i pazienti è stato eseguito uno studio di clamp insulinico iperglicemico, come descritto in precedenza. Tutti gli studi sono stati condotti alle ore 08.00, dopo un digiuno notturno di 12 ore, mentre i soggetti erano a letto, e sono durati 180'. In tutti i soggetti sono stati inseriti due cateteri endovenosi in una vena antecubitale e (retrogrado) in una vena del polso rispettivamente per l'infusione di sostanze e il prelievo di sangue arterializzato, secondo la tecnica hot box. Dopo un periodo di 60 minuti per stabilire la linea di base (-60'-0'), al tempo 0' è stato effettuato un clamp iperglicemico del glucosio per i successivi 120', come precedentemente descritto. La glicemia plasmatica è stata misurata al letto del paziente ogni 2'-5' secondo necessità ed è stata fissata a 7,0 mmol/L (126 mg/dl) al di sopra dei valori basali. In queste condizioni di iperglicemia costante, la normale risposta secretoria delle cellule beta è bifasica con un rapido rilascio di insulina entro i primi 10 minuti (prima fase), seguito da un successivo rilascio di ormone monotonicamente crescente (seconda fase).

I campioni di sangue per la determinazione del glucosio, del peptide C e dell'insulina sono stati prelevati ogni 2,5 min da 0 a 15 min e ogni 15 min da 15 a 120 min.

La risposta insulinica acuta (AIR) è stata calcolata come la concentrazione plasmatica incrementale media di insulina a 2,5, 5,0, 7,5 e 10 minuti del morsetto iperglicemico.

La risposta insulinica di seconda fase (2ndIR) è stata calcolata come la concentrazione di insulina incrementale media tra 60' e 120' del morsetto iperglicemico.

Lo smaltimento del glucosio durante il clamp è stato calcolato come velocità di infusione di glucosio esogeno corretta per i cambiamenti (minimi) nel pool di glucosio (valore M; unità: µmol.min-1.m-2 BS).

Il tasso di clearance metabolica del glucosio durante il clamp è stato calcolato come rapporto tra il valore M e la concentrazione prevalente di glucosio. In queste condizioni sperimentali, il tasso di clearance metabolica del glucosio è una misura sperimentale diretta dell'indice di disposizione della secrezione insulinica di seconda fase (DI; unità: ml. min-1.m-2 BSA), in quanto è l'uso di tutto il corpo del glucosio raggiunto dalla cellula beta alla stessa concentrazione di glucosio fissata sperimentalmente. Misura la capacità dell'intero corpo di smaltire un carico di glucosio per via endovenosa e riflette l'adeguatezza delle cellule beta per adattarsi all'insulino-resistenza prevalente e alla clearance dell'insulina. Questa DI ha due vantaggi: 1. È una misura sperimentale diretta, non il prodotto di due diverse valutazioni sperimentali; 2. A differenza di tutti gli altri DI, non richiede ipotesi sulla relazione matematica che collega la sensibilità all'insulina alla risposta secretoria delle cellule beta o alle concentrazioni di insulina stimolate dal glucosio.

La sensibilità all'insulina durante il clamp iperglicemico è stata calcolata come il rapporto tra il tasso di clearance metabolica del glucosio diviso per la concentrazione media di insulina raggiunta tra 60' e 120' (IS; unità: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

Le analisi delle curve del glucosio e del peptide C durante il clamp iperglicemico seguono la strategia generale proposta da diversi laboratori con alcune leggere modifiche, precedentemente descritte in dettaglio.

I principali output di questo modello sono:

1. Parametri della prima fase

   • Quantità totale di insulina secreta a causa della prima fase (1stISR; unità: pmol.m-2 BS)
   • Sensibilità al glucosio della secrezione della prima fase (σ1), espressa come quantità di insulina secreta in risposta a un tasso di aumento della concentrazione di glucosio di 1 mmol/litro tra il tempo 0 e 1 min dello studio (unità: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Parametri della seconda fase

   • Quantità totale di insulina secreta a causa della seconda fase (2ndISR; unità: pmol.m-2 BS);
   • Sensibilità al glucosio della secrezione di seconda fase (σ2), espressa come velocità di secrezione di insulina allo stato stazionario in risposta a un aumento graduale della concentrazione di glucosio di 1 mmol/litro al di sopra del basale (unità: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/L)].

Infine, un indice della clearance dell'insulina (InsClearIndex; unità: L.min-1.m-2 BSA) è stato calcolato come il rapporto tra il tasso medio di secrezione di insulina diviso per la concentrazione media di insulina durante il clamp iperglicemico.