热量限制和胰岛素分泌

在患有 2 型糖尿病的肥胖患者中，导致体重减轻的生活方式改变可以改善甚至使血糖正常化。 这种对葡萄糖控制的有益作用是通过胰岛素分泌和胰岛素敏感性的改善来解释的。 然而，热量限制本身的代谢效应可能至少部分独立于体重减轻。 此外，在热量限制的前 10 天，当体重减轻仍然微不足道时，记录了通过 40 天极低热量饮食 (VLCD) 改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。 当体重减轻后热量摄入增加时，尽管体重没有反弹，但血糖却增加了。 仅在少数研究中评估了 2 型糖尿病患者 VLCD 引起的这些早期改善的机制。 因此，据报道，早在极低热量饮食后 7 天，肝脏葡萄糖生成就会下降，胰岛素敏感性会适度增加。 随后的一项研究复制了短期 VLCD 对肝脏葡萄糖生成的影响，但对全身胰岛素敏感性没有影响。

至于 β 细胞功能，早期研究报告称，在短期应用 VLCD 后，口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 期间胰岛素分泌率明显提高。 然而，没有对 β 细胞对葡萄糖的敏感性进行正式调查，而且，由于葡萄糖是口服给药，其他因素（例如 incretins, ghrelin) 可能参与其中。 一项研究报告称，在 VLCD 8 周后和体重稳定期间，即在没有负能量平衡信号的情况下，高血糖钳夹期间 β 细胞反应得到改善，即排除肠道相关因素。 此外，根据研究设计，它没有探索对葡萄糖的第一阶段分泌反应。

最近，Lim 和 coll。 据报道，在 2 型糖尿病患者中，VLCD 在几天内显着改善了葡萄糖控制，并且肝脏胰岛素敏感性和 β 细胞对葡萄糖敏感性的改善是主要涉及的机制。 VLCD 延长 8 周导致糖尿病明显缓解。 这项研究和大多数早期的机制研究都是在 BMI 大约为 30-35 的患者中进行的，根据最新指南，在这些患者中，代谢手术不应被视为一种治疗选择。 在接受减肥手术的 2 型糖尿病患者中，在体重明显减轻之前可以检测到血糖控制和 β 细胞功能的改善，并且强烈建议肠道旁路手术可能具有代谢效应（例如对 β 细胞）独立于它们对体重的影响，可能涉及肠促胰岛素轴。 此外，据报道，减肥手术后 2 型糖尿病的缓解率高达 70-80%。

因此，重要的是要知道在严重肥胖的 2 型糖尿病患者（他们是代谢手术的潜在候选人）中，短期 VLCD 是否会产生与在肥胖程度较低的患者中报道的效果相似的效果。

因此，研究人员进行了一项初步的概念验证研究，以评估在严重肥胖的 2 型糖尿病患者中，7 天的 VLCD 是否会通过改变 β 细胞功能或胰岛素敏感性或两者来影响血糖控制。

参与者在基线时进行了研究，然后在热量限制 (VLCD) 7 天后进行了研究。 根据意大利护理标准，VLCD 包括 400 大卡/天的饮食，以及脂质、蛋白质和碳水化合物的百分比分布。

如前所述，在基线和 VLCD 结束时，对所有患者进行了高血糖胰岛素钳夹研究。 所有研究都在 08:00 进行，在 12 小时过夜禁食后，受试者躺在床上，持续 180 分钟。 根据热盒技术，在所有受试者中，将两个静脉内导管分别插入肘前静脉和（逆行）腕静脉以进行物质输注和动脉化血液取样。 在 60 分钟建立基线 (-60'- 0') 后，在时间 0' 对接下来的 120' 进行高血糖葡萄糖钳夹，如前所述。 根据需要每 2'-5' 在床边测量一次血浆葡萄糖，并将其控制在基线值以上 7.0 mmol/L (126 mg/dl)。 在这些持续高血糖的情况下，正常的 β 细胞分泌反应是双相的，在前 10 分钟内胰岛素释放早期爆发（第一阶段），随后是单调增加的激素释放（第二阶段）。

从 0 到 15 分钟每 2.5 分钟和从 15 到 120 分钟每 15 分钟抽取一次用于葡萄糖、C 肽和胰岛素测定的血样。

急性胰岛素反应 (AIR) 计算为高血糖钳夹 2.5、5.0、7.5 和 10 分钟时平均增量血浆胰岛素浓度。

第二阶段胰岛素反应 (2ndIR) 计算为高血糖钳夹 60' 和 120' 之间的平均增量胰岛素浓度。

钳夹期间的葡萄糖处理计算为针对葡萄糖池中的（最小）变化校正的外源性葡萄糖输注速率（M 值；单位：µmol.min-1.m-2 牛血清白蛋白）。

钳夹期间葡萄糖的代谢清除率计算为 M 值与普遍葡萄糖浓度之间的比率。 在这些实验条件下，葡萄糖的代谢清除率是第二阶段胰岛素分泌的处置指数（DI；单位：毫升。 min-1.m-2 BSA），因为它是在相同的实验固定葡萄糖浓度下由 β 细胞实现的葡萄糖的全身使用。 它测量全身处理静脉内葡萄糖负荷的能力，并反映 β 细胞是否足以适应普遍存在的胰岛素抵抗和胰岛素清除。 这个DI有两个优点：1。 它是一个直接的实验测量，而不是两个不同实验评估的产物； 2. 与所有其他 DI 不同，它不需要假设胰岛素敏感性与 β 细胞分泌反应或葡萄糖刺激的胰岛素浓度之间的数学关系。

高血糖钳夹期间的胰岛素敏感性计算为葡萄糖代谢清除率除以 60' 和 120' 之间达到的平均胰岛素浓度的比率（IS；单位：[（ml. min-1.m-2 BSA)/(皮摩尔/升)]。

高血糖钳夹期间葡萄糖和 C 肽曲线的分析遵循几个实验室提出的一般策略，稍作修改，这在前面已经详细描述。

该模型的主要输出是：

1. 第一阶段参数

   • 第一相分泌的胰岛素总量（1stISR；单位：pmol.m-2 牛血清白蛋白）
   • 第一相分泌的葡萄糖敏感性 (σ1)，表示为在研究的时间 0 和 1 分钟之间响应葡萄糖浓度增加 1 mmol/L 的速率而分泌的胰岛素量（单位：[(pmol.m- 2个 BSA)/(mM.min-1)]

2. 二相参数

   • 由于第二阶段分泌的胰岛素总量（2ndISR；单位：pmol.m-2 牛血清白蛋白）；
   • 第二阶段分泌的葡萄糖敏感性 (σ2)，表示为响应葡萄糖浓度在基线以上增加 1 mmol/L 的稳态胰岛素分泌率（单位：[(pmol.min-1.m-2 BSA/(毫摩尔/升)]。

最后是胰岛素清除指数（InsClearIndex；单位：L.min-1.m-2 BSA) 计算为平均胰岛素分泌率除以高血糖钳夹期间平均胰岛素浓度的比率。