Kalorirestriktion och insulinsekretion

Hos överviktiga patienter med typ 2-diabetes mellitus förbättrar eller till och med normaliserar blodsockret genom livsstilsförändringar som leder till viktminskning. Denna gynnsamma effekt på glukoskontrollen förklaras av förbättringar i både insulinutsöndring och insulinkänslighet. Emellertid kan de metaboliska effekterna av kalorirestriktion i sig vara, åtminstone delvis, oberoende av kroppsviktsminskning. Vidare dokumenterades förbättrad kontroll av blodsockret vid typ 2-diabetes genom mycket lågkaloridiet (VLCD) under 40 dagar under de första 10 dagarna av kalorirestriktion, när viktminskning fortfarande var trivial. När kaloriintaget ökades efter viktminskning, ökade plasmaglukosen trots att vikten inte återhämtade sig. Mekanismen/mekanismerna bakom dessa tidiga förbättringar orsakade av en VLCD hos patienter med typ 2-diabetes har endast utvärderats i ett fåtal studier. Således rapporterades ett fall i leverglukosproduktionen och en blygsam ökning av insulinkänsligheten redan 7 dagar efter en diet med mycket låg kalori. En efterföljande studie upprepade effekterna av kortvarig VLCD på leverns glukosproduktion, men inte på insulinkänsligheten i hela kroppen.

När det gäller betacellsfunktion rapporterade tidigare studier en uppenbar förbättring av insulinutsöndringshastigheten under det orala glukostoleranstestet (OGTT), efter kortvarig applicering av en VLCD. Men ingen formell undersökning av betacellernas känslighet för glukos utfördes, och eftersom glukos gavs per os, andra faktorer (t.ex. inkretiner, ghrelin) kan ha varit inblandade. En studie rapporterade en förbättring av betacellsvaret under hyperglykemiska klämmor, d.v.s. uteslutande av tarmrelaterade faktorer, efter 8 veckor av en VLCD och under en viktstabiliseringsperiod, d.v.s. i frånvaro av den negativa energibalanssignalen. Vidare, genom studiedesign, utforskade den inte den första fasens sekretoriska responsen på glukos.

Ganska nyligen har Lim och coll. rapporterade att hos patienter med typ 2-diabetes förbättrade en VLCD markant glukoskontrollen på några dagar, och att förbättringar av både leverinsulinkänslighet och betacellskänslighet för glukos var de främsta inblandade mekanismerna. Förlängning av VLCD i 8 veckor ledde till en uppenbar remission av diabetes. Denna och de flesta tidigare mekanistiska studier har utförts på patienter med BMI runt 30-35, hos vilka, enligt de flesta gällande riktlinjer, bör metabol kirurgi inte betraktas som ett behandlingsalternativ. Hos patienter med typ 2-diabetes som genomgår bariatrisk operation kan förbättringar av glukoskontroll och betacellsfunktion upptäckas innan en betydande viktminskning inträffade, och det finns en stark antydan om att tarmbypass-procedurer kan ha metaboliska effekter (t.ex. på betaceller) som är oberoende av deras effekt på kroppsvikten, möjligen involverande inkretinaxeln. Dessutom har remissionsfrekvenser av typ 2-diabetes efter överviktskirurgi rapporterats så höga som 70-80 %.

Därför skulle det vara viktigt att veta om en kortvarig VLCD utövar effekter som liknar de som rapporterats hos mindre överviktiga patienter hos patienter med svår fetma med typ 2-diabetes, som är potentiella kandidater för metabol kirurgi.

Utredarna genomförde därför en preliminär proof-of-concept-studie för att bedöma huruvida hos svårt överviktiga patienter med typ 2-diabetes 7 dagars VLCD påverkar glukoskontrollen genom förändringar i antingen betacellsfunktion eller insulinkänslighet eller båda.

Deltagarna studerades vid baslinjen och sedan efter 7 dagars kalorirestriktion (VLCD). VLCD bestod av en diet på 400 kcal/dag, med procentuell fördelning av lipider, proteiner och kolhydrater, enligt italienska standarder för vård.

Både vid baslinjen och i slutet av VLCD utfördes en hyperglykemisk insulinklämmastudie på alla patienter, som tidigare beskrivits. Alla studier utfördes kl. 08.00, efter 12 timmars fasta över natten, medan försökspersonerna låg i sängen, och varade 180'. Hos alla försökspersoner fördes två intravenösa katetrar in i en ante-cubital ven och (retrograd) i en handledsven för substansinfusion respektive provtagning av arterialiserat blod, enligt hot box-tekniken. Efter en 60 minuters period för att fastställa baslinjen (-60'-0'), vid tidpunkten 0' utfördes en hyperglykemisk glukosklämma för följande 120', såsom tidigare beskrivits. Plasmaglukos mättes vid sängkanten var 2'-5' efter behov och klämdes vid 7,0 mmol/L (126 mg/dl) över baslinjevärdena. Under dessa tillstånd av konstant hyperglykemi är det normala betacellsekretoriska svaret bifasiskt med ett tidigt utbrott av insulinfrisättning inom de första 10 minuterna (första fasen), följt av en senare monotont ökande hormonfrisättning (andra fasen).

Blodprover för glukos-, C-peptid- och insulinbestämningar togs var 2,5 min från 0 till 15 min och var 15 min från 15 till 120 min.

Det akuta insulinsvaret (AIR) beräknades som den genomsnittliga inkrementella plasmainsulinkoncentrationen vid 2,5, 5,0, 7,5 och 10 minuter av den hyperglykemiska klämman.

Andra fasens insulinsvar (2ndIR) beräknades som den genomsnittliga inkrementella insulinkoncentrationen mellan 60' och 120' av den hyperglykemiska klämman.

Glukosavfall under klämman beräknades som hastigheten för exogen glukosinfusion korrigerad för de (minimala) förändringarna i glukospoolen (M-värde; enheter: µmol.min-1.m-2 BSA).

Den metaboliska clearancehastigheten för glukos under klämman beräknades som förhållandet mellan M-värdet och den rådande glukoskoncentrationen. Under dessa experimentella förhållanden är den metaboliska clearancehastigheten för glukos ett direkt experimentellt mått på dispositionsindex för insulinutsöndring i andra fasen (DI; enheter: ml. min-1.m-2 BSA), genom att det är hela kroppens användning av glukos som uppnås av betacellen vid samma experimentellt fixerade glukoskoncentration. Den mäter hela kroppens förmåga att disponera en intravenös glukosbelastning, och den återspeglar betacellernas tillräcklighet för att anpassa sig till rådande insulinresistens och insulinclearance. Denna DI har två fördelar: 1. Det är ett direkt experimentellt mått, inte produkten av två olika experimentella bedömningar; 2. Till skillnad från alla andra DI kräver det inga antaganden om det matematiska sambandet som kopplar insulinkänslighet till betacellsekretoriskt svar eller glukosstimulerade insulinkoncentrationer.

Insulinkänslighet under den hyperglykemiska klämman beräknades som förhållandet mellan metabolisk clearance-hastighet av glukos dividerat med den genomsnittliga insulinkoncentrationen uppnådd mellan 60' och 120' (IS; enheter: [(ml. min-1.m-2 BSA)/(pmol/L)].

Analyserna av glukos- och C-peptidkurvorna under den hyperglykemiska klämman följer den allmänna strategin som föreslagits av flera laboratorier med några små modifieringar, som tidigare har beskrivits i detalj.

De viktigaste resultaten från denna modell är:

1. Första fasens parametrar

   • Total mängd insulin som utsöndras på grund av första fasen (1stISR; enheter: pmol.m-2 BSA)
   • Glukoskänslighet för utsöndring i första fas (σ1), uttryckt som mängden insulin som utsöndras som svar på en ökning av glukoskoncentrationen med 1 mmol/liter mellan tiden 0 och 1 min av studien (enheter: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Andra fasens parametrar

   • Total mängd insulin som utsöndras på grund av andra fasen (2ndISR; enheter: pmol.m-2 BSA);
   • Glukoskänslighet för utsöndring i andra fasen (σ2), uttryckt som insulinutsöndringshastigheten vid steady-state som svar på en stegvis ökning av glukoskoncentrationen med 1 mmol/liter över baslinjen (enheter: [(pmol.min-1.m-2) BSA/(mmol/L)].

Slutligen ett index för insulinclearance (InsClearIndex; enheter: L.min-1.m-2 BSA) beräknades som förhållandet mellan den genomsnittliga insulinutsöndringshastigheten dividerad med den genomsnittliga insulinkoncentrationen under den hyperglykemiska klämman.