Restricción Calórica y Secreción de Insulina

En pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2, las modificaciones del estilo de vida que dan como resultado la pérdida de peso mejoran o incluso normalizan la glucosa en sangre. Este efecto beneficioso sobre el control de la glucosa se explica por las mejoras tanto en la secreción de insulina como en la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, los efectos metabólicos de la restricción calórica per se pueden ser, al menos en parte, independientes de la reducción del peso corporal. Además, se documentó un mejor control de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2 mediante una dieta muy baja en calorías (VLCD) durante 40 días durante los primeros 10 días de restricción calórica, cuando la pérdida de peso aún era insignificante. Cuando se aumentó la ingesta calórica después de la reducción de peso, la glucosa plasmática aumentó a pesar de que no hubo rebote de peso. Los mecanismos que subyacen a estas mejoras tempranas provocadas por una VLCD en pacientes con diabetes tipo 2 solo se han evaluado en unos pocos estudios. Por lo tanto, se informó una caída en la producción de glucosa hepática y un modesto aumento en la sensibilidad a la insulina tan pronto como 7 días después de una dieta muy baja en calorías. Un estudio posterior reprodujo los efectos de VLCD a corto plazo sobre la producción de glucosa hepática, pero no sobre la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo.

En cuanto a la función de las células beta, estudios anteriores informaron una mejora aparente en la tasa de secreción de insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), después de la aplicación a corto plazo de un VLCD. Sin embargo, no se realizó ninguna investigación formal de la sensibilidad de las células beta a la glucosa y, dado que la glucosa se administró por vía oral, otros factores (p. incretinas, grelina) podrían haber estado involucradas. Un estudio informó una mejora de la respuesta de las células beta durante las pinzas hiperglucémicas, es decir, excluyendo los factores relacionados con el intestino, después de 8 semanas de VLCD y durante un período de estabilización del peso, es decir, en ausencia de la señal de balance de energía negativa. Además, por el diseño del estudio, no exploró la respuesta secretora de primera fase a la glucosa.

Recientemente, Lim y coll. informó que, en pacientes con diabetes tipo 2, un VLCD mejoró notablemente el control de la glucosa en unos pocos días, y que los mecanismos principalmente involucrados fueron las mejoras tanto de la sensibilidad a la insulina del hígado como de la sensibilidad de las células beta a la glucosa. La prolongación de la VLCD durante 8 semanas condujo a una aparente remisión de la diabetes. Este y la mayoría de los estudios mecanísticos anteriores se realizaron en pacientes con IMC entre 30 y 35, en los que, según la mayoría de las guías actuales, la cirugía metabólica no debe considerarse una opción de tratamiento. En pacientes con diabetes tipo 2 que se someten a cirugía bariátrica, las mejoras en el control de la glucosa y en la función de las células beta son detectables antes de que ocurra una pérdida de peso significativa, y existe una fuerte sugerencia de que los procedimientos de derivación intestinal pueden tener efectos metabólicos (por ejemplo, en las células beta) que son independientemente de su efecto sobre el peso corporal, posiblemente involucrando al eje de la incretina. Además, se han informado tasas de remisión de la diabetes tipo 2 después de la cirugía bariátrica de hasta el 70-80%.

Por tanto, sería importante saber si en pacientes con obesidad severa y diabetes tipo 2, potenciales candidatos a cirugía metabólica, una VLCD a corto plazo ejerce efectos similares a los reportados en pacientes menos obesos.

Por lo tanto, los investigadores realizaron un estudio preliminar de prueba de concepto para evaluar si en pacientes severamente obesos con diabetes tipo 2, 7 días de VLCD afectan el control de la glucosa a través de cambios en la función de las células beta o la sensibilidad a la insulina o ambos.

Los participantes fueron estudiados al inicio y luego después de 7 días de restricción calórica (VLCD). VLCD consistió en una dieta de 400 kcal/día, con distribución porcentual de lípidos, proteínas y carbohidratos, de acuerdo con los estándares italianos de atención.

Tanto al inicio como al final de VLCD, se realizó un estudio de pinzamiento de insulina hiperglucémica en todos los pacientes, como se describió anteriormente. Todos los estudios se llevaron a cabo a las 08:00, después de un ayuno nocturno de 12 horas, mientras los sujetos estaban acostados y duraron 180'. En todos los sujetos se insertaron dos catéteres intravenosos en una vena antecubital y (retrógradamente) en una vena de la muñeca para infusión de sustancias y muestreo de sangre arterializada, respectivamente, según la técnica de caja caliente. Después de un período de 60 min para establecer la línea de base (-60'- 0'), en el tiempo 0' se realizó un pinzamiento de glucosa hiperglucémica durante los siguientes 120', como se describió anteriormente. La glucosa plasmática se midió al lado de la cama cada 2'-5' según fuera necesario y se fijó en 7,0 mmol/l (126 mg/dl) por encima de los valores iniciales. En estas condiciones de hiperglucemia constante, la respuesta secretora normal de las células beta es bifásica con una ráfaga temprana de liberación de insulina dentro de los primeros 10 minutos (primera fase), seguida de una liberación de hormonas que aumenta monótonamente (segunda fase).

Se extrajeron muestras de sangre para determinaciones de glucosa, péptido C e insulina cada 2,5 min de 0 a 15 min y cada 15 min de 15 a 120 min.

La respuesta aguda a la insulina (AIR) se calculó como la concentración de insulina plasmática incremental promedio a los 2,5, 5,0, 7,5 y 10 min del pinzamiento hiperglucémico.

La respuesta de insulina de segunda fase (2ndIR) se calculó como la concentración de insulina incremental promedio entre 60' y 120' de la pinza hiperglucémica.

La eliminación de glucosa durante el pinzamiento se calculó como la tasa de infusión de glucosa exógena corregida por los cambios (mínimos) en la reserva de glucosa (valor M; unidades: µmol.min-1.m-2 BSA).

La tasa de depuración metabólica de la glucosa durante el pinzamiento se calculó como la relación entre el valor de M y la concentración de glucosa prevalente. En estas condiciones experimentales, la tasa de depuración metabólica de la glucosa es una medida experimental directa del índice de disposición de la secreción de insulina de segunda fase (DI; unidades: ml. min-1.m-2 BSA), en el sentido de que es el uso de glucosa en todo el cuerpo logrado por la célula beta a la misma concentración de glucosa fijada experimentalmente. Mide la capacidad de todo el cuerpo para eliminar una carga de glucosa intravenosa y refleja la idoneidad de las células beta para adaptarse a la resistencia a la insulina y al aclaramiento de insulina prevalecientes. Esta DI tiene dos ventajas: 1. Es una medida experimental directa, no el producto de dos evaluaciones experimentales diferentes; 2. A diferencia de todos los demás DI, no requiere suposiciones con respecto a la relación matemática que vincula la sensibilidad a la insulina con la respuesta secretora de las células beta o las concentraciones de insulina estimuladas por la glucosa.

La sensibilidad a la insulina durante el pinzamiento hiperglucémico se calculó como el cociente de la tasa de depuración metabólica de la glucosa dividida por la concentración media de insulina alcanzada entre los 60' y los 120' (IS; unidades: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

Los análisis de las curvas de glucosa y péptido C durante el pinzamiento hiperglucémico siguen la estrategia general propuesta por varios laboratorios con algunas ligeras modificaciones, que se han descrito previamente en detalle.

Los principales resultados de este modelo son:

1. Parámetros de la primera fase

   • Cantidad total de insulina secretada debido a la primera fase (1stISR; unidades: pmol.m-2 BSA)
   • Sensibilidad a la glucosa de la secreción de la primera fase (σ1), expresada como la cantidad de insulina secretada en respuesta a una tasa de aumento en la concentración de glucosa de 1 mmol/litro entre el tiempo 0 y 1 min del estudio (unidades: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Parámetros de la segunda fase

   • Cantidad total de insulina secretada debido a la segunda fase (2ndISR; unidades: pmol.m-2 BSA);
   • Sensibilidad a la glucosa de la secreción de segunda fase (σ2), expresada como la tasa de secreción de insulina en estado estacionario en respuesta a un aumento gradual en la concentración de glucosa de 1 mmol/litro por encima del valor inicial (unidades: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/L)].

Por último, un índice de aclaramiento de insulina (InsClearIndex; unidades: L.min-1.m-2 BSA) se calculó como la proporción de la tasa de secreción de insulina promedio dividida por la concentración de insulina promedio durante el pinzamiento hiperglucémico.