Kalorirajoitus ja insuliinin eritys

Lihavilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus, painonpudotukseen johtavat elämäntapamuutokset parantavat tai jopa normalisoivat verensokeria. Tämä suotuisa vaikutus glukoosin hallintaan johtuu sekä insuliinin erityksen että insuliiniherkkyyden parantumisesta. Kalorirajoituksen metaboliset vaikutukset sinänsä voivat kuitenkin olla ainakin osittain riippumattomia ruumiinpainon pudotuksesta. Lisäksi parantunut verensokerin hallinta tyypin 2 diabeteksessa erittäin vähäkalorisella ruokavaliolla (VLCD) 40 päivän ajan dokumentoitiin kalorirajoituksen 10 ensimmäisen päivän aikana, jolloin painonpudotus oli vielä vähäpätöistä. Kun kalorien saantia lisättiin painonpudotuksen jälkeen, plasman glukoosi nousi huolimatta painon palautumisesta. Mekanismeja, jotka ovat näiden VLCD:n aiheuttamien varhaisten parannusten taustalla tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, on arvioitu vain muutamissa tutkimuksissa. Näin ollen maksan glukoosituotannon laskua ja vaatimatonta insuliiniherkkyyden kasvua raportoitiin jo 7 päivää erittäin vähäkalorisen ruokavalion jälkeen. Myöhempi tutkimus toisti lyhytaikaisen VLCD:n vaikutukset maksan glukoosin tuotantoon, mutta ei koko kehon insuliiniherkkyyteen.

Mitä tulee beetasolujen toimintaan, aiemmat tutkimukset raportoivat insuliinin erittymisnopeuden ilmeisen paranemisen oraalisen glukoositoleranssitestin (OGTT) aikana lyhytaikaisen VLCD:n käytön jälkeen. Beetasolujen herkkyydestä glukoosille ei kuitenkaan tehty muodollista tutkimusta, ja koska glukoosia annettiin per os, muita tekijöitä (esim. inkretiinit, greliini) saattoivat olla mukana. Eräässä tutkimuksessa raportoitu beetasoluvasteen paraneminen hyperglykeemisten puristusten aikana, ts. poissulkemalla suolistoon liittyvät tekijät, 8 viikon VLCD:n jälkeen ja painon stabilointijakson aikana, eli negatiivisen energiatasapainosignaalin puuttuessa. Lisäksi tutkimussuunnitelman mukaan se ei tutkinut ensimmäisen vaiheen eritysvastetta glukoosille.

Aivan äskettäin, Lim ja koll. raportoivat, että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla VLCD paransi huomattavasti glukoosin hallintaa muutamassa päivässä ja että sekä maksan insuliiniherkkyyden että beetasolujen herkkyyden paraneminen glukoosille olivat ensisijaisesti mukana olleet mekanismit. VLCD:n pidentäminen 8 viikolla johti diabeteksen ilmeiseen remissioon. Tämä ja useimmat aiemmat mekanistiset tutkimukset tehtiin potilailla, joiden BMI on noin 30-35 ja joille aineenvaihduntakirurgiaa ei useimpien nykyisten ohjeiden mukaan tulisi pitää hoitovaihtoehtona. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joille tehdään bariatrinen leikkaus, glukoositasapainon ja beetasolujen toiminnan paraneminen on havaittavissa ennen merkittävää painonlaskua, ja on vahva viittaus siihen, että suolen ohitustoimenpiteillä voi olla metabolisia vaikutuksia (esim. beetasoluihin), jotka ovat riippumatta niiden vaikutuksesta kehon painoon, mahdollisesti inkretiiniakseliin. Lisäksi tyypin 2 diabeteksen remissioasteita bariatrisen leikkauksen jälkeen on raportoitu jopa 70-80 %.

Siksi olisi tärkeää tietää, onko lyhytaikaisella VLCD:llä samanlaisia ​​vaikutuksia tyypin 2 diabetesta sairastavilla vakavasti lihavilla potilailla, jotka ovat mahdollisia aineenvaihduntakirurgian ehdokkaita.

Tämän vuoksi tutkijat suorittivat alustavan proof-of-concept-tutkimuksen arvioidakseen, vaikuttaako 7 päivän VLCD glukoositasapainoon tyypin 2 diabetesta sairastavilla vakavasti lihavilla potilailla joko beetasolujen toiminnan tai insuliiniherkkyyden tai molempien muutosten kautta.

Osallistujia tutkittiin lähtötilanteessa ja sitten 7 päivän kalorirajoituksen (VLCD) jälkeen. VLCD koostui 400 kcal/päivä ruokavaliosta, jossa lipidien, proteiinien ja hiilihydraattien prosenttiosuus jakautui Italian hoitostandardien mukaisesti.

Sekä lähtötasolla että VLCD:n lopussa kaikille potilaille suoritettiin hyperglykeeminen insuliinipuristintutkimus, kuten aiemmin on kuvattu. Kaikki tutkimukset suoritettiin klo 08.00 12 tunnin yön yli paaston jälkeen, kun koehenkilöt makasivat sängyssä ja kestivät 180 minuuttia. Kaikille koehenkilöille asetettiin kaksi suonensisäistä katetria kyynärpäälaskimoon ja (takaisin) rannelaskimoon aineen infuusiota ja valtimoveren näytteenottoa varten, vastaavasti hot box -tekniikan mukaisesti. 60 minuutin jakson jälkeen perustason (-60' - 0') määrittämiseksi, hetkellä 0' suoritettiin hyperglykeeminen glukoosipuristin seuraavalle 120':lle, kuten aiemmin on kuvattu. Plasman glukoosi mitattiin sängyn vierestä 2'-5' välein tarpeen mukaan, ja se kiinnitettiin 7,0 mmol/l (126 mg/dl) perusarvojen yläpuolelle. Näissä jatkuvan hyperglykemian olosuhteissa normaali beetasolujen eritysvaste on kaksivaiheinen, ja insuliinin vapautuminen puhkeaa varhain ensimmäisten 10 minuutin aikana (ensimmäinen vaihe), jota seuraa myöhemmin monotonisesti lisääntyvä hormonin vapautuminen (toinen vaihe).

Verinäytteet glukoosi-, C-peptidi- ja insuliinimäärityksiä varten otettiin 2,5 minuutin välein 0-15 minuutin välein ja 15 minuutin välein 15-120 minuutin välein.

Akuutti insuliinivaste (AIR) laskettiin keskimääräisenä inkrementaalisena plasman insuliinipitoisuutena hyperglykeemisen puristimen kohdalla 2,5, 5,0, 7,5 ja 10 minuuttia.

Toisen vaiheen insuliinivaste (2ndIR) laskettiin keskimääräisenä inkrementaalisena insuliinikonsentraationa hyperglykeemisen puristimen 60' ja 120' välillä.

Glukoosin hävittäminen puristimen aikana laskettiin eksogeenisen glukoosi-infuusion nopeudella korjattuna glukoosipoolin (minimaalisilla) muutoksilla (M-arvo; yksiköt: µmol.min-1.m-2 BSA).

Glukoosin metabolinen puhdistumanopeus puristuksen aikana laskettiin M-arvon ja vallitsevan glukoosipitoisuuden välisenä suhteena. Näissä koeolosuhteissa glukoosin metabolinen puhdistuma on suora kokeellinen mittaus insuliinierityksen toisen vaiheen jakautumisindeksistä (DI; yksiköt: ml. min-1.m-2 BSA), koska se on beetasolun saavuttama glukoosin käyttö koko kehossa samalla kokeellisesti kiinteällä glukoosipitoisuudella. Se mittaa koko kehon kykyä luovuttaa suonensisäinen glukoosikuormitus, ja se heijastaa beetasolujen riittävyyttä sopeutua vallitsevaan insuliiniresistenssiin ja insuliinin puhdistumaan. Tällä DI:llä on kaksi etua: 1. Se on suora kokeellinen mitta, ei kahden erilaisen kokeellisen arvioinnin tulos; 2. Toisin kuin kaikki muut DI:t, se ei vaadi oletuksia matemaattisesta suhteesta, joka yhdistää insuliiniherkkyyden beetasolujen eritysvasteeseen tai glukoosi-stimuloituihin insuliinipitoisuuksiin.

Insuliiniherkkyys hyperglykeemisen puristuksen aikana laskettiin glukoosin metabolisen puhdistumanopeuden suhteena jaettuna keskimääräisellä insuliinipitoisuudella, joka saavutettiin välillä 60' - 120' (IS; yksikköä: [(ml. min-1.m-2 BSA)/ (pmol/L)].

Glukoosi- ja C-peptidikäyrien analyysit hyperglykeemisen puristimen aikana noudattavat useiden laboratorioiden ehdottamaa yleisstrategiaa pienin muutoksin, jotka on kuvattu aiemmin yksityiskohtaisesti.

Tämän mallin tärkeimmät tulokset ovat:

1. Ensimmäisen vaiheen parametrit

   • Ensimmäisestä vaiheesta johtuen erittyneen insuliinin kokonaismäärä (1stISR; yksiköt: pmol.m-2 BSA)
   • Ensimmäisen vaiheen erityksen glukoosiherkkyys (σ1), joka ilmaistaan ​​insuliinimääränä, joka erittyy vasteena glukoosipitoisuuden nousunopeuteen 1 mmol/l tutkimuksen ajankohtien 0 ja 1 minuutin välillä (yksiköt: [(pmol.m-) 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. Toisen vaiheen parametrit

   • Toisen vaiheen johdosta erittyneen insuliinin kokonaismäärä (2ndISR; yksiköt: pmol.m-2 BSA);
   • Toisen vaiheen erityksen glukoosiherkkyys (σ2), ilmaistuna vakaan tilan insuliinin erittymisnopeudena vasteena glukoosipitoisuuden asteittaiseen nousuun 1 mmol/l perustason yläpuolella (yksiköt: [(pmol.min-1.m-2) BSA/(mmol/l)].

Lopuksi insuliinipuhdistumaindeksi (InsClearIndex; yksiköt: L.min-1.m-2 BSA) laskettiin keskimääräisen insuliinin erittymisnopeuden suhteena jaettuna keskimääräisellä insuliinikonsentraatiolla hyperglykeemisen puristimen aikana.