Ограничение калорийности и секреция инсулина

У тучных пациентов с сахарным диабетом 2 типа изменение образа жизни, приводящее к снижению массы тела, улучшает или даже нормализует уровень глюкозы в крови. Это благотворное влияние на контроль уровня глюкозы объясняется улучшением как секреции инсулина, так и чувствительности к инсулину. Однако метаболические эффекты ограничения калорийности как таковые могут быть, по крайней мере частично, независимыми от снижения массы тела. Кроме того, улучшенный контроль уровня глюкозы в крови при диабете 2 типа с помощью очень низкокалорийной диеты (VLCD) в течение 40 дней был задокументирован в течение первых 10 дней ограничения калорий, когда потеря веса была еще незначительной. Когда потребление калорий увеличивалось после снижения веса, уровень глюкозы в плазме увеличивался, несмотря на отсутствие восстановления веса. Механизм (ы), лежащий в основе этих ранних улучшений, вызванных VLCD у пациентов с диабетом 2 типа, оценивался только в нескольких исследованиях. Таким образом, уже через 7 дней после очень низкокалорийной диеты сообщалось о снижении продукции глюкозы печенью и умеренном повышении чувствительности к инсулину. В последующем исследовании было воспроизведено влияние краткосрочной VLCD на выработку глюкозы в печени, но не на чувствительность всего организма к инсулину.

Что касается функции бета-клеток, в более ранних исследованиях сообщалось об очевидном улучшении скорости секреции инсулина во время перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) после кратковременного применения VLCD. Однако формальное исследование чувствительности бета-клеток к глюкозе не проводилось, и, поскольку глюкоза вводилась перорально, другие факторы (например, инкретины, грелин). В одном исследовании сообщалось об улучшении реакции бета-клеток во время гипергликемических зажимов, т. е. при исключении факторов, связанных с кишечником, после 8 недель VLCD и в период стабилизации веса, т. е. при отсутствии отрицательного сигнала энергетического баланса. Кроме того, по дизайну исследования в нем не изучалась секреторная реакция первой фазы на глюкозу.

Совсем недавно Лим и колл. сообщили, что у пациентов с диабетом 2 типа VLCD заметно улучшал контроль уровня глюкозы в течение нескольких дней, и что главными механизмами были улучшения как чувствительности печени к инсулину, так и чувствительности бета-клеток к глюкозе. Продление VLCD на 8 недель привело к выраженной ремиссии сахарного диабета. Это и большинство более ранних механистических исследований проводились у пациентов с ИМТ около 30-35, у которых, согласно большинству современных рекомендаций, метаболическая хирургия не должна рассматриваться как вариант лечения. У пациентов с диабетом 2 типа, перенесших бариатрическую операцию, улучшение контроля уровня глюкозы и функции бета-клеток можно обнаружить до того, как произойдет значительная потеря веса, и есть веские основания полагать, что процедуры шунтирования кишечника могут иметь метаболические эффекты (например, на бета-клетки), которые независимо от их влияния на массу тела, возможно, вовлекая инкретиновую ось. Кроме того, сообщается, что частота ремиссии диабета 2 типа после бариатрической хирургии достигает 70-80%.

Таким образом, было бы важно знать, оказывает ли краткосрочное VLCD эффекты у пациентов с тяжелым ожирением с диабетом 2 типа, которые являются потенциальными кандидатами на метаболическую хирургию, аналогичные тем, о которых сообщалось у пациентов с меньшим ожирением.

Поэтому исследователи провели предварительное исследование для проверки концепции, чтобы оценить, влияют ли 7 дней VLCD на контроль уровня глюкозы у пациентов с тяжелым ожирением и диабетом 2 типа через изменения либо функции бета-клеток, либо чувствительности к инсулину, либо того и другого.

Участники изучались в начале исследования, а затем после 7 дней ограничения калорийности (VLCD). VLCD состоял из диеты 400 ккал/день с процентным распределением липидов, белков и углеводов в соответствии с итальянскими стандартами лечения.

Как в начале, так и в конце VLCD, гипергликемическое инсулиновое клэмп-исследование проводилось у всех пациентов, как описано ранее. Все исследования проводились в 08.00, после 12-часового ночного голодания, когда испытуемые лежали в постели, и продолжались 180 минут. Всем испытуемым вводили два внутривенных катетера в антелоктальную вену и (ретроградно) в вену запястья для инфузии вещества и забора артериализованной крови соответственно по методике горячего бокса. После 60-минутного периода для установления исходного уровня (-60'-0') в момент времени 0' проводили гипергликемический клэмп глюкозы в течение следующих 120', как описано ранее. Глюкозу плазмы измеряли у постели больного через каждые 2–5 минут по мере необходимости и фиксировали на уровне 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) выше исходных значений. В этих условиях постоянной гипергликемии нормальный секреторный ответ бета-клеток является двухфазным с ранним всплеском высвобождения инсулина в течение первых 10 минут (первая фаза), за которым следует позднее монотонно увеличивающееся высвобождение гормона (вторая фаза).

Образцы крови для определения глюкозы, С-пептида и инсулина брали каждые 2,5 мин с 0 до 15 мин и каждые 15 мин с 15 до 120 мин.

Острый инсулиновый ответ (AIR) рассчитывали как среднюю приростную концентрацию инсулина в плазме на 2,5, 5,0, 7,5 и 10 мин гипергликемического клэмпа.

Инсулиновый ответ второй фазы (2ndIR) рассчитывали как среднюю приращение концентрации инсулина между 60 и 120 минутами гипергликемического зажима.

Утилизацию глюкозы во время клэмпа рассчитывали как скорость инфузии экзогенной глюкозы с поправкой на (минимальные) изменения пула глюкозы (значение М; единицы: мкмоль.мин-1.м-2). БСА).

Скорость метаболического клиренса глюкозы во время клэмпа рассчитывали как отношение между значением М и преобладающей концентрацией глюкозы. В этих экспериментальных условиях скорость метаболического клиренса глюкозы является прямым экспериментальным измерением индекса диспозиции второй фазы секреции инсулина (DI; единицы: мл. мин-1.м-2 BSA), поскольку это использование глюкозы всем организмом, достигаемое бета-клеткой при одной и той же экспериментально фиксированной концентрации глюкозы. Он измеряет способность всего организма распоряжаться внутривенной нагрузкой глюкозой и отражает способность бета-клеток приспосабливаться к преобладающей резистентности к инсулину и клиренсу инсулина. Этот DI имеет два преимущества: 1. Это прямая экспериментальная мера, а не результат двух разных экспериментальных оценок; 2. В отличие от всех других DI, он не требует предположений относительно математической взаимосвязи, связывающей чувствительность к инсулину с секреторной реакцией бета-клеток или концентрациями инсулина, стимулируемыми глюкозой.

Чувствительность к инсулину во время гипергликемического клэмпа рассчитывали как отношение скорости метаболического клиренса глюкозы к средней концентрации инсулина, достигаемой между 60' и 120' (IS; единицы: [(мл. мин-1.м-2 БСА)/(пмоль/л)].

Анализ кривых уровня глюкозы и С-пептида во время гипергликемического клэмпа проводится в соответствии с общей стратегией, предложенной несколькими лабораториями, с некоторыми небольшими модификациями, подробно описанными ранее.

Основные результаты этой модели:

1. Параметры первой фазы

   • Общее количество инсулина, секретируемого за первую фазу (1stISR; единицы: пмоль.м-2 БСА)
   • Глюкозочувствительность первой фазы секреции (σ1), выраженная как количество инсулина, секретируемого в ответ на скорость увеличения концентрации глюкозы на 1 ммоль/л между временем 0 и 1 мин исследования (единицы: [(пмоль.м- 2 БСА)/(мМ.мин-1)]

2. Параметры второй фазы

   • Общее количество инсулина, секретируемого во время второй фазы (2ndISR; единицы: пмоль.м-2). БСА);
   • Глюкозочувствительность второй фазы секреции (σ2), выраженная как стационарная скорость секреции инсулина в ответ на ступенчатое повышение концентрации глюкозы на 1 ммоль/л выше исходного уровня (единицы: [(пмоль.мин-1.м-2) БСА/(ммоль/л)].

Наконец, индекс клиренса инсулина (InsClearIndex; единицы: л.мин-1.м-2). BSA) рассчитывали как отношение средней скорости секреции инсулина к средней концентрации инсулина во время гипергликемического клэмпа.