カロリー制限とインスリン分泌

2型糖尿病の肥満患者では、ライフスタイルの変更により減量が行われ、血糖値が改善または正常化さえします。 グルコース制御に対するこの有益な効果は、インスリン分泌とインスリン感受性の両方の改善によって説明されます。 しかし、カロリー制限自体の代謝効果は、少なくとも部分的には体重減少とは無関係である可能性があります。 さらに、40 日間の超低カロリー食 (VLCD) による 2 型糖尿病の血糖コントロールの改善は、カロリー制限の最初の 10 日間で記録されましたが、体重減少はまだ取るに足らないものでした。 減量後にカロリー摂取量を増加させると、体重のリバウンドがないにもかかわらず、血漿グルコースが増加しました。 2型糖尿病患者のVLCDによって引き起こされるこれらの早期改善の根底にあるメカニズムは、いくつかの研究でしか評価されていません. したがって、肝臓のグルコース産生の低下とインスリン感受性のわずかな増加が、非常に低カロリーの食事から7日後に報告されました. その後の研究では、肝臓のグルコース産生に対する短期 VLCD の効果が再現されましたが、全身のインスリン感受性に対する効果は再現されませんでした。

ベータ細胞の機能に関しては、以前の研究では、VLCD を短期間適用した後、経口耐糖能試験 (OGTT) 中にインスリン分泌速度が明らかに改善したことが報告されています。 しかし、グルコースに対するベータ細胞の感受性に関する正式な調査は実施されておらず、グルコースは経口投与されていたため、他の要因（例えば、 インクレチン、グレリン）が関与している可能性があります。 ある研究では、8週間のVLCD後、および体重安定期間中、すなわち負のエネルギーバランスシグナルがない場合に、高血糖クランプ中、つまり腸関連因子を除外したときのベータ細胞応答の改善が報告されました. さらに、研究デザインにより、グルコースに対する第 1 相の分泌反応は調査されませんでした。

ごく最近、リムとコル。 2型糖尿病患者では、VLCDが数日でグルコース制御を著しく改善し、グルコースに対する肝臓インスリン感受性とベータ細胞感受性の両方の改善が主に関与するメカニズムであると報告しました. 8 週間の VLCD の延長は、糖尿病の明らかな寛解につながりました。 これと初期の機序研究のほとんどは、BMI が 30 ～ 35 前後の患者を対象に実施されました。最新のガイドラインによれば、代謝手術は治療の選択肢と見なされるべきではありません。 肥満外科手術を受ける 2 型糖尿病患者では、大幅な体重減少が起こる前に、グルコース制御とベータ細胞機能の改善が検出可能であり、腸バイパス手術が代謝効果 (ベータ細胞など) を持っている可能性が強く示唆されています。おそらくインクレチン軸を含む、体重への影響とは無関係です。 さらに、肥満手術後の 2 型糖尿病の寛解率は 70 ～ 80% と高いことが報告されています。

したがって、代謝手術の潜在的な候補である2型糖尿病の重度の肥満患者において、短期間のVLCDが肥満度の低い患者で報告されているのと同様の効果を発揮するかどうかを知ることは重要です.

したがって、研究者は、2型糖尿病の重度の肥満患者において、7日間のVLCDがベータ細胞機能またはインスリン感受性、またはその両方の変化を通じてグルコース制御に影響を与えるかどうかを評価するために、予備的な概念実証研究を実施しました.

参加者はベースラインで研究され、その後 7 日間のカロリー制限 (VLCD) が行われました。 VLCD は、Italian Standards of Care によると、脂質、タンパク質、炭水化物のパーセンテージ分布を含む 400 kcal/日の食事で構成されていました。

前述のように、ベースライン時と VLCD 終了時の両方で、すべての患者で高血糖インスリンクランプ試験が実施されました。 すべての研究は、被験者がベッドに横たわっている間に、12時間の一晩の断食の後、08.00に実施され、180分間続いた. すべての被験者において、ホットボックス法に従って、それぞれ物質注入および動脈化血液のサンプリングのために、前肘静脈および（逆行性に）手首静脈に2本の静脈内カテーテルが挿入されました。 ベースライン(-60'-0')を確立するための60分の期間の後、0'の時点で、前述のように高血糖性グルコースクランプを次の120分間実施した。 血漿グルコースは、ベッドサイドで必要に応じて 2'-5' ごとに測定され、ベースライン値より 7.0 mmol/L (126 mg/dl) 高く固定されました。 一定の高血糖のこれらの条件下では、正常なベータ細胞分泌反応は二相性であり、最初の 10 分以内にインスリン放出が早期にバーストし (第 1 段階)、その後単調に増加するホルモン放出が続きます (第 2 段階)。

グルコース、C-ペプチド、およびインスリン測定のための血液サンプルは、0 分から 15 分までは 2.5 分ごと、15 分から 120 分までは 15 分ごとに採取されました。

急性インスリン応答 (AIR) は、高血糖クランプの 2.5、5.0、7.5、および 10 分での平均増分血漿インスリン濃度として計算されました。

第 2 段階のインスリン応答 (2ndIR) は、高血糖クランプの 60' と 120' の間の平均増分インスリン濃度として計算されました。

クランプ中のグルコース処理は、グルコースプールの (最小) 変化に対して補正された外因性グルコース注入の速度として計算されました (M 値; 単位: µmol.min-1.m-2 BSA)。

クランプ中のグルコースの代謝クリアランス率は、M 値と優勢なグルコース濃度の比として計算されました。 これらの実験条件下では、グルコースの代謝クリアランス速度は、第 2 段階のインスリン分泌の性質指数 (DI; 単位: ml. min-1.m-2 BSA)、同じ実験的に固定されたグルコース濃度でベータ細胞によって達成されるグルコースの全身使用であるという点で。 これは、静脈内のブドウ糖負荷を処理する全身の能力を測定し、一般的なインスリン抵抗性とインスリンクリアランスに適応するベータ細胞の妥当性を反映しています。 この DI には 2 つの利点があります。 これは直接的な実験的測定であり、2 つの異なる実験的評価の結果ではありません。 2. 他のすべての DI とは異なりますが、インスリン感受性をベータ細胞分泌応答またはグルコース刺激インスリン濃度に関連付ける数学的関係に関する仮定は必要ありません。

高血糖クランプ中のインスリン感受性は、グルコースの代謝クリアランス速度を60'～120'(IS;単位:[(ml. min-1.m-2 BSA)/(pmol/L)]。

高血糖クランプ中のグルコースおよび C-ペプチド曲線の分析は、以前に詳細に説明されているいくつかのわずかな変更を加えて、いくつかの研究所によって提案された一般的な戦略に従います。

このモデルの主な出力は次のとおりです。

1. 第 1 フェーズのパラメーター

   • 第 1 相による総インスリン分泌量 (1stISR; 単位: pmol.m-2 BSA)
   • 第 1 相分泌のグルコース感受性 (σ1)、研究の時間 0 から 1 分の間で 1 mmol/L のグルコース濃度の増加率に応答して分泌されるインスリンの量として表される (単位: [(pmol.m- 2 BSA)/(mM.min-1)]

2. 第 2 フェーズのパラメーター

   • 第 2 相による総インスリン分泌量 (2ndISR; 単位: pmol.m-2 BSA);
   • 第 2 相分泌のグルコース感受性 (σ2)。グルコース濃度がベースラインから 1 mmol/L 増加したときの定常状態のインスリン分泌速度として表されます (単位: [(pmol.min-1.m-2 BSA/(mmol/L)]。

最後に、インスリンクリアランスの指標 (InsClearIndex; 単位: L.min-1.m-2 ＢＳＡ）は、高血糖クランプ中の平均インスリン分泌速度を平均インスリン濃度で割った比として計算した。