Premedikace kombinací melatoninu a alprazolamu versus alprazolam nebo samotný melatonin

Přehled literatury:

Benzodiazepiny patří mezi nejoblíbenější léky používané pro předoperační léčbu k vyvolání anxiolýzy, amnézie a sedace. Negativně však ovlivňují kvalitu spánku tím, že zkracují dobu REM spánku a pomalého spánku.

Alprazolam je anxioselektivnější než ty běžněji používané, jako je midazolam, lorazepam a diazepam. Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) je nově vznikající premedikament, protože má anxiolytické a sedativní vlastnosti, aniž by narušil kognitivní nebo psychomotorické dovednosti.5 Navíc má vynikající bezpečnostní profil.

Navrhli jsme tuto prospektivní randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii, abychom posoudili, zda má přidání melatoninu k alprazolamu nějaký přínos oproti samotnému alprazolamu, melatoninu nebo placebu jako premedikace.

Odůvodnění studie Melatonin usnadňuje nástup spánku a zlepšuje kvalitu spánku. Na druhou stranu benzodiazepiny potlačují hladiny endogenního melatoninu a paradoxně tak zvyšují epizody vzrušení během spánku, které způsobují neklid a účinky zavěšování (únava).

Důvodem použití kombinace melatonin-alprazolam je tedy to, že melatonin může snižovat noční vzrušení a podporovat vnímání zdravého spánku, a tak zvrátit tento nežádoucí vedlejší účinek alprazolamu. Melatonin nevyvolává amnézii a přidání benzodiazepinu k němu může být žádoucí pro dosažení tohoto žádoucího premedikačního účinku.

Design a metodologie výzkumu:

Po získání souhlasu od institucionální výzkumné etické komise a písemného informovaného souhlasu budeme studovat osmdesát pacientů. Pomocí počítačem generovaných náhodných čísel budou pacienti zařazeni do jedné ze čtyř skupin (n=20), která bude dostávat vitamin B (skupina P), 0,5 mg alprazolamu (skupina A), 3 mg melatoninu (skupina M) nebo kombinaci 0,5 mg alprazolamu a 3 mg melatoninu (skupina AM) přibližně 90 minut před operací. Kromě studovaných léků dostanou skupiny A a AM také vitamín B.

Při preanestetické návštěvě jeden den před operací bude pacientům vysvětlena povaha studie a různá měřítka, která se mají použít. K posouzení úrovně jejich úzkosti bude použita 10cm lineární vizuální analogová škála (VAS) a také nepálská verze Amsterdamské předoperační škály úzkosti a informací (APAIS). Extrémy škály úzkosti VAS budou označeny jako „žádná úzkost“ na konci 0 a „úzkost tak špatná, jak jen může být“ na konci 10 cm. Sedace se bude hodnotit pomocí 5bodové stupnice (0=upozornění, 1=vzbuzuje hlas, 2=vzruší jemnou hmatovou stimulací, 3=vzbuzuje intenzivní hmatovou stimulací, 4=nedostatek reakce) a orientace pomocí 3bodové stupnice (0=žádná, 1=orientace v čase nebo místě, 2=orientace v obou). Pro testování paměti bude posouzeno vyvolání 5 různých jednoduchých obrázků a 2 událostí. Obrázky, které se mají použít, budou postupně očíslovány na zadní straně a jejich názvy vytištěny na přední straně.

Přibližně 2 hodiny před operací bude každý pacient převezen do klidné místnosti. Bude monitorován neinvazivní krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence a SpO2. Poté se zobrazí obrázek 1 (šálek na talíři) a 2 (ovoce) 10 minut před a těsně před podáním léku. Pacienti budou požádáni, aby užívali studijní medikaci perorálně s 15 ml čisté vody podle skupinového přiřazení výzkumným pracovníkem, který se nepodílí na péči o pacienty a následném sběru dat. Poté se vyhodnotí úzkost, sedace a orientace 15 minut, 30 minut a 1 hodinu po podání léku. V těchto časových bodech budou také zobrazeny obrázky 3 (pták), 4 (zajíc) a 5 (auto).

Na operačním sále bude zajištěn nitrožilní přístup a podán pethidin 1 mg/kg. Poté bude podán intravenózně lidokain bolus 20 mg následovaný propofolem s infuzní pumpou rychlostí 100 ml za hodinu, dokud nedojde ke ztrátě odezvy na verbální povel a reflexu řas. K udržení adekvátní hloubky anestézie bude podáváno vecuronium 0,1 mg/kg a isofluran v kyslíku. Po intubaci bude ventilace upravena tak, aby byla zachována normokapnie. Přírůstkové dávky pethidinu a vekuronia budou podávány podle potřeby podle uvážení zkoušejícího, který je zaslepený k zařazení do skupiny pacientů. Žádná další analgetika nebudou podávána. Po dokončení operace bude intravenózně podán neostigmin 50 mikrogramů/kg a glykopyrolát 10 mikrogramů/kg ke zvrácení svalové paralýzy. Doba anestezie (od indukce do vynoření) bude zaznamenána.

Na dospávacím pokoji se pacientům dostane standardní pooperační péče; včetně podávání kyslíku přes obličejovou masku 6 l/min a monitorování srdeční frekvence, dechové frekvence, neinvazivního krevního tlaku a SpO2. Modifikované skóre Aldrete a skóre sedace budou hodnoceny 10 minut a 30 minut po extubaci. Do 24 hodin bude zaznamenáván také výskyt nevolnosti, zvracení, závratí, bolesti hlavy a neklidu. Zvracení bude zvládnuto intravenózním podáním ondansetronu 4 mg.

Následující den budou pacienti dotázáni, zda si vzpomněli na dvě události; převoz na operační sál a zavedení intravenózní kanyly. Budou také požádáni, aby si zdarma vzpomněli na pět obrázků, které jim byly ukázány, a skóre bude představovat počet obrázků, které si vybavili. Poté bude prvních pět obrázků, které se jim zobrazilo, smícháno s dalšími 5 novými obrázky (kůň, bota, kolo, slon a tygr) a budou požádáni, aby poznali ty, které již viděli. Skóre bude představovat počet správně identifikovaných obrázků. Budou také dotázáni, zda se domnívají, že k úlevě od úzkosti je nutná premedikace, a také zda by chtěli v budoucnu dostávat stejnou premedikaci.

Statistická analýza: Data budou testována na normální rozdělení pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu. K identifikaci rozdílů mezi skupinami se použije jednosměrná ANOVA pro normálně distribuovaná pokračující data a testy chí kvadrát pro kategorická data. Pokud se zjistí, že data nejsou normálně distribuována; budou analyzovány neparametrickými statistickými metodami. K porovnání hodnot mezi různými časovými body v rámci skupiny bude použita Friedmanova analýza rozptylu opakovaných měření následovaná Wilcoxonovy testy s Bonferroniho korekcí. Pro srovnání hodnot mezi skupinami v jednotlivých časových bodech budou použity Kruskal Wallisovy testy s post hoc vícenásobným srovnáním Mann Whitney U testem. Parametrická data budou vyjádřena jako průměr±SD a neparametrická data jako medián (interkvartilní rozmezí). Hodnota A p