Premedicazione con combinazione di melatonina e alprazolam contro alprazolam o melatonina da sola

Revisione della letteratura:

Le benzodiazepine sono tra i farmaci più popolari utilizzati per i farmaci preoperatori per produrre ansiolisi, amnesia e sedazione. Tuttavia, influenzano negativamente la qualità del sonno diminuendo la durata del sonno REM e del sonno a onde lente.

L'alprazolam è più ansioselettivo di quelli più comunemente usati come midazolam, lorazepam e diazepam. La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) è un premedicante emergente in quanto possiede proprietà ansiolitiche e sedative senza compromettere le capacità cognitive o psicomotorie.5 Inoltre, ha un eccellente profilo di sicurezza.

Abbiamo progettato questo studio prospettico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo per valutare se l'aggiunta di melatonina ad alprazolam abbia qualche beneficio rispetto ad alprazolam, melatonina o solo placebo come agente di premedicazione.

Razionale dello studio La melatonina facilita l'addormentamento e migliora la qualità del sonno. D'altra parte, le benzodiazepine sopprimono i livelli endogeni di melatonina e quindi paradossalmente aumentano gli episodi di eccitazione durante il sonno causando irrequietezza e effetti di sbornia (affaticamento).

Quindi, la logica dell'utilizzo della combinazione di melatonina alprazolam è che la melatonina può ridurre l'eccitazione notturna e promuovere la percezione di un sonno profondo e quindi invertire questo effetto collaterale indesiderato dell'alprazolam. La melatonina non produce amnesia e l'aggiunta di una benzodiazepina può essere desiderabile per ottenere questo auspicabile effetto di premedicazione.

Disegno e metodologia della ricerca:

Dopo aver ottenuto l'approvazione dal comitato etico della ricerca istituzionale e il consenso informato scritto, studieremo ottanta pazienti. Con l'aiuto di numeri casuali generati dal computer, i pazienti verranno assegnati a uno dei quattro gruppi (n=20) per ricevere vitamina B (Gruppo P), 0,5 mg di alprazolam (Gruppo A), 3 mg di melatonina (Gruppo M) o una combinazione di 0,5 mg di alprazolam e 3 mg di melatonina (Gruppo AM) circa 90 minuti prima dell'intervento. Oltre ai farmaci in studio, i gruppi A e AM riceveranno anche vitamina B.

Durante la visita preanestetica un giorno prima dell'intervento, ai pazienti verrà spiegato la natura dello studio e le varie scale da utilizzare. Per valutare il loro livello di ansia verrà utilizzata una scala analogica visiva (VAS) lineare di 10 cm e la versione nepalese dell'Amsterdam Preoperative Anxiety and Information Scale (APAIS). Gli estremi della scala dell'ansia VAS saranno contrassegnati come "nessuna ansia" all'estremità 0 e "l'ansia più grave che mai può essere" all'estremità 10 cm. La sedazione sarà valutata con una scala a 5 punti (0=allerta, 1=risveglio alla voce, 2=risveglio con stimolazione tattile delicata, 3=risveglio con stimolazione tattile vigorosa, 4=mancanza di reattività) e orientamento, con una scala a 3 punti (0=nessuno, 1=orientamento nel tempo o nel luogo, 2=orientamento in entrambi). Per testare la memoria, verrà valutato il richiamo di 5 diverse immagini semplici e 2 eventi. Le immagini da utilizzare saranno numerate in sequenza sul retro e i loro nomi stampati sul davanti.

Circa 2 ore prima dell'intervento, ogni paziente verrà portato in una stanza tranquilla. Saranno monitorati la pressione arteriosa non invasiva, la frequenza cardiaca, la frequenza respiratoria e la SpO2. Quindi l'immagine 1 (tazza su un piatto) e 2 (frutta) verranno mostrate rispettivamente a 10 minuti prima e appena prima della somministrazione del farmaco. Ai pazienti verrà chiesto di assumere il farmaco in studio per via orale con 15 ml di acqua naturale secondo l'assegnazione del gruppo da parte di uno sperimentatore non coinvolto nella gestione del paziente e nella successiva raccolta dei dati. Quindi ansia, sedazione e orientamento saranno valutati a 15 min, 30 min e 1 ora dopo la somministrazione del farmaco. In questi momenti verranno mostrate rispettivamente anche le immagini 3 (uccello), 4 (lepre) e 5 (auto).

In sala operatoria sarà assicurato l'accesso endovenoso e somministrata petidina 1 mg/kg. Quindi verrà somministrata la lidocaina endovenosa in bolo da 20 mg seguita da propofol con pompa per infusione a 100 ml all'ora fino alla perdita delle risposte al comando verbale e al riflesso delle ciglia. Verranno somministrati vecuronio 0,1 mg/kg e isoflurano in ossigeno per mantenere l'adeguata profondità dell'anestesia. Dopo l'intubazione, la ventilazione sarà regolata per mantenere la normocapnia. Dosi incrementali di petidina e vecuronio saranno somministrate secondo necessità a discrezione dello sperimentatore cieco all'assegnazione del gruppo del paziente. Non verranno somministrati altri analgesici. Dopo il completamento dell'intervento chirurgico, verrà somministrata per via endovenosa neostigmina 50 microgrammi/kg e glicopirrolato 10 microgrammi/kg per invertire la paralisi muscolare. Verrà annotato il tempo di anestesia (induzione all'emergenza).

Nella sala di risveglio, i pazienti riceveranno le cure postoperatorie standard; compresa la somministrazione di ossigeno tramite maschera facciale 6 L/min e il monitoraggio della frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione arteriosa non invasiva e SpO2. Il punteggio di Aldrete modificato e il punteggio di sedazione saranno valutati a 10 minuti e 30 minuti dopo l'estubazione. Anche il verificarsi di nausea, vomito, vertigini, mal di testa e irrequietezza verrà registrato fino a 24 ore. Il vomito sarà gestito con ondansetron 4 mg per via endovenosa.

Il giorno dopo, ai pazienti verrà chiesto se hanno ricordato i due eventi; viene trasportato in sala operatoria e viene inserita una cannula endovenosa. Verrà inoltre chiesto loro di avere un ricordo gratuito delle cinque immagini che sono state mostrate e il punteggio rappresenterà il numero di immagini che hanno richiamato. Quindi le prime cinque immagini che sono state mostrate verranno mescolate con le successive 5 nuove immagini (di un cavallo, una scarpa, una bicicletta, un elefante e una tigre) e verrà chiesto loro di riconoscere quelle che avevano già visto. Il punteggio rappresenterà il numero di immagini correttamente identificate. Verrà anche chiesto loro se ritengono che il farmaco premedicazione sia necessario per alleviare l'ansia e anche se vorrebbero ricevere lo stesso farmaco premedicazione in futuro.

Analisi statistica: I dati saranno testati per la distribuzione normale utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. Per identificare le differenze tra i gruppi, verrà utilizzato ANOVA unidirezionale per dati continui normalmente distribuiti e test del chi quadrato per dati categorici. Se i dati risultano non distribuiti normalmente; saranno analizzati con metodi statistici non parametrici. L'analisi a misure ripetute di Friedman della varianza seguita dai test di Wilcoxon con correzione di Bonferroni verrà utilizzata per il confronto all'interno del gruppo dei valori tra diversi punti temporali. I test di Kruskal Wallis con confronti multipli post hoc mediante il test U di Mann Whitney saranno utilizzati per il confronto dei valori tra i gruppi in ciascun punto temporale. I dati parametrici saranno espressi come media±SD ei dati non parametrici come mediana (range interquartile). Un valore p