Léčba silné bolesti při mukozitidě pomocí ústní vody s ketaminem

Mukositida

Mukositida je nepříznivý účinek v důsledku chemoterapie a radiační léčby a má významnou kvalitu života a klinické důsledky. Mukositida je důsledkem přímého cytotoxického poškození, stejně jako zánětlivé reakce zprostředkované cytokiny a může ovlivnit povrchy epiteliálních sliznic podél celého gastrointestinálního traktu. Mukositida projevující se v dutině ústní může být pro pacienty obzvláště znepokojující a může zahrnovat erytém, praskání, zánět, krvácení a ulceraci a obvykle začíná 5-10 dní po zahájení chemoterapie. Mukositida se vyskytuje asi u 40 % pacientů léčených standardní dávkou chemoterapie, u 80 % pacientů podstupujících radiační terapii hlavy a krku a až u 100 % pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně.(1)

Bolest způsobená orální mukozitidou byla hlášena jako jediný nejvíce oslabující vedlejší účinek u pacientů po transplantaci kostní dřeně. Mukositida je také nejčastější stav vyžadující analgetika během léčby rakoviny. Komplikace bolesti způsobené mukozitidou zahrnují neschopnost tolerovat příjem potravy nebo tekutin, potíže nebo neschopnost mluvit, nadbytek hlenu, dávení, poruchy spánku a slintání. Mukositida může také vyžadovat hospitalizaci nebo prodlouženou hospitalizaci pro celkovou parenterální výživu, intravenózní analgezii a/nebo intravenózní antibiotika. Sedmdesát procent pacientů s mukozitidou 3. nebo 4. stupně bude vyžadovat přívodní sondu. Mukositida má také potenciál ovlivnit účinnost léčby rakoviny, protože jde o toxicitu omezující dávku a vede k ukončení nebo snížení léčby u 35 % pacientů (2,3,4).

Současný standard péče se zaměřuje na paliaci a zahrnuje systémová opiátová analgetika pro středně těžkou až těžkou bolest při mukozitidě, lokální anestetika a slizniční potahová činidla, jako je lidokain, benzokain, dyklonin, difenhydramin, doxepin a benzydamin pro středně silnou bolest a jemné výplachy pro mírnou bolest. Data podporující tyto možnosti správy jsou omezené. Další látky, které byly zkoumány s různými reakcemi, jsou perorální kapsaicin, perorální sulfasalazin a ústní vody s růstovým faktorem. (5)

ketamin

Ketamin je sedativní hypnotikum s anestetickými a analgetickými vlastnostmi. Ketamin působí tak, že selektivně tlumí thalamoneokortikální systém, nekompetitivně blokuje receptory N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a má vnitřní sympatomimetickou aktivitu. Zdá se také, že ketamin selektivně přerušuje asociační dráhy v mozku a vytváří somatestetickou senzorickou blokádu. Ketamin je schválen FDA pro navození a udržování celkové anestezie, ale byl také používán pro procedurální sedaci, těžkou bolest a akutní respirační selhání u dětí. (6)

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo prokázáno, že lokální podávání ketaminu způsobuje snížení alodynie a periferní podávání ketaminu má antinociceptivní účinnost podobnou systémovému podávání, které je pravděpodobně zprostředkováno antagonismem NMDA (7). Ketamin může také zesilovat účinky jiných systémových opioidních analgetik a může do určité míry zvrátit toleranci opiátů. Také vzhledem k tomu, že lokální podávání opiátů má lokální účinek, může lokální ketamin způsobit lokální zvrat tolerance. Ketamin má také mírné protizánětlivé vlastnosti, které by mohly poskytnout příznivé účinky při úlevě od bolesti při mukositidě. (8)

Použití ketaminu ve výplachu úst bylo popsáno v kazuistice 32leté ženy s bolestí při mukozitidě vyvolané zářením refrakterní na Clarkův roztok, transdermální fentanyl a intravenózní hydromorfon. Ketamin orální výplach byl podáván jako 20 mg léčiva v 5 ml roztoku umělých slin každé 3 hodiny podle potřeby s pokračujícím používáním PCA. Pociťovala sníženou bolest v klidu a při jídle a byla schopna snížit dávku opiátových analgetik. Její celková bolest byla hlášena jako snížená z 9/10 na 3/10 při perorálním užívání ketaminu. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky kromě jedné epizody spolknutí roztoku, která měla za následek přechodné sedativní a psychomotorické účinky. (8)

Ke stanovení bezpečnosti a účinnosti byl proveden retrospektivní přehled použití ústní vody ketaminu u 8 pacientů po dobu 4 let. Pacienti v tomto přehledu dostávali ketamin 20 mg/5 ml ústní vody každé 4 hodiny podle potřeby. Sedm z 8 pacientů byli pacienti po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (post-HSCT). U pěti pacientů došlo k dokumentovanému zlepšení bolesti při mukositidě a u 4 pacientů došlo k nežádoucímu účinku. Nežádoucí účinky zahrnovaly mírnou zmatenost, nevolnost, vertigo a halucinace; nicméně 2 ze 4 pacientů měli zprávy o těchto příznacích před zahájením ketaminových ústních vod, ale byli stále zahrnuti do analýzy. Pacienti dostali v průměru 17 dávek během průměrně 6 dnů. Hlášení skóre bolesti bylo variabilní a bylo obtížné je kvantifikovat, ale autoři dospěli k závěru, že ketamin může poskytnout životaschopnou možnost léčby bolesti při mukozitidě. (9)

Zdůvodnění studia

Důkazy pro použití orálního ketaminového výplachu naznačují, že by mohl poskytnout zřetelný přínos pro pacienty trpící bolestí a jinými klinickými následky mukositidy v důsledku léčby rakoviny. V současnosti není k dispozici žádná léčba, která by poskytla hlubokou úlevu od této bolesti, a dostupné důkazy naznačují, že ketamin by mohl být užitečným nástrojem v arzenálu látek dostupných pacientům. Ketaminová ústní voda byla schválena Výborem WVUH Pharmacy Nutrition and Therapeutics (PNT) jako možnost léčby bolesti při mukositidě. Je komerčně dostupný a v současné době se používá v naší nemocnici. Neexistují žádné prospektivní údaje objektivně hodnotící potenciální přínosy a možné nepříznivé účinky ketaminové ústní vody. Předpokládáme, že použití ketaminu jako ústní vody poskytne úlevu od bolesti pacientům s významnými obtížemi způsobenými bolestí při orální mukositidě.