Behandlung schwerer Mukositis-Schmerzen mit oraler Ketamin-Mundspülung

Mukositis

Mukositis ist eine Nebenwirkung von Chemotherapie und Strahlenbehandlungen und hat erhebliche Lebensqualität und klinische Folgen. Mukositis ist das Ergebnis einer direkten zytotoxischen Schädigung sowie einer Zytokin-vermittelten Entzündungsreaktion und kann die epithelialen Schleimhautoberflächen entlang des gesamten Gastrointestinaltrakts betreffen. Mukositis, die sich in der Mundhöhle manifestiert, kann für Patienten besonders belastend sein und Erytheme, Risse, Entzündungen, Blutungen und Ulzerationen umfassen und beginnt typischerweise 5–10 Tage nach Beginn der Chemotherapie. Mukositis tritt bei etwa 40 % der Patienten auf, die eine Standarddosis-Chemotherapie erhalten, bei 80 % der Patienten, die eine Strahlentherapie an Kopf und Hals erhalten, und bei bis zu 100 % der Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen.(1)

Schmerzen durch orale Mukositis wurden als die am stärksten beeinträchtigende Nebenwirkung bei Patienten berichtet, die Knochenmarktransplantationen erhielten. Mukositis ist auch die häufigste Erkrankung, die Analgetika während einer Krebstherapie erfordert. Zu den Komplikationen von Schmerzen durch Mukositis gehören die Unfähigkeit, Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme zu tolerieren, Schwierigkeiten oder Unfähigkeit zu sprechen, überschüssiger Schleim, Würgen, Schlafstörungen und Sabbern. Mukositis kann auch eine Krankenhauseinweisung oder verlängerte Einweisung für eine vollständige parenterale Ernährung, intravenöse Analgesie und/oder intravenöse Antibiotika erfordern. Siebzig Prozent der Patienten mit einer Mukositis Grad 3 oder 4 benötigen eine Ernährungssonde. Mukositis hat auch das Potenzial, die Wirksamkeit der Krebsbehandlung zu beeinträchtigen, da es sich um eine dosislimitierende Toxizität handelt, die bei 35 % der Patienten zum Abbruch oder zur Reduzierung der Behandlung führt (2,3,4).

Der aktuelle Behandlungsstandard konzentriert sich auf Palliation und umfasst systemische Opiatanalgetika für mäßige bis starke Mukositisschmerzen, topische Anästhetika und Schleimhautbeschichtungsmittel wie Lidocain, Benzocain, Dyclonin, Diphenhydramin, Doxepin und Benzydamin für mäßige Schmerzen und milde Spülungen für leichte Schmerzen. Daten, die diese Verwaltungsoptionen unterstützen, sind begrenzt. Andere Wirkstoffe, die mit unterschiedlichen Reaktionen untersucht wurden, sind orales Capsaicin, orales Sulfasalazin und Wachstumsfaktor-Mundspülungen. (5)

Ketamin

Ketamin ist ein sedierendes Hypnotikum mit anästhetischen und analgetischen Eigenschaften. Ketamin wirkt, indem es das thalamoneokortikale System selektiv unterdrückt, N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren nicht kompetitiv blockiert und eine intrinsische sympathomimetische Aktivität aufweist. Ketamin scheint auch selektiv Assoziationswege im Gehirn zu unterbrechen, was eine somatesthetische sensorische Blockade bewirkt. Ketamin ist von der FDA für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer Vollnarkose zugelassen, wurde aber auch zur prozeduralen Sedierung, refraktären starken Schmerzen und akutem Atemversagen bei Kindern eingesetzt. (6)

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde gezeigt, dass die topische Verabreichung von Ketamin eine Verringerung der Allodynie bewirkt, und die periphere Verabreichung von Ketamin hat eine ähnliche antinozizeptive Wirkung wie die systemische Verabreichung, die wahrscheinlich durch NMDA-Antagonismus vermittelt wird (7). Ketamin kann auch die Wirkung anderer systemischer Opioid-Analgetika verstärken und die Opiattoleranz bis zu einem gewissen Grad aufheben. Da die topische Verabreichung von Opiaten eine lokale Wirkung hat, kann topisches Ketamin auch eine lokale Toleranzumkehr bewirken. Ketamin hat auch bescheidene entzündungshemmende Eigenschaften, die eine positive Wirkung bei der Schmerzlinderung bei Mukositis haben könnten. (8)

Die Anwendung von Ketamin-Mundspülungen wurde in einem Fallbericht über eine 32-jährige Frau mit strahleninduzierten Mukositis-Schmerzen beschrieben, die auf Clark-Lösung, transdermales Fentanyl und intravenöses Hydromorphon resistent waren. Ketamin-Mundspülung wurde als 20 mg Arzneimittel in einer 5 ml künstlichen Speichellösung alle 3 Stunden nach Bedarf bei fortgesetzter PCA-Verwendung verabreicht. Sie hatte weniger Schmerzen in Ruhe und beim Essen und konnte die Dosis ihrer Opiatanalgetika verringern. Es wurde berichtet, dass ihre Gesamtschmerzen bei oralem Ketaminkonsum von 9/10 auf 3/10 abnahmen. Es wurden keine Nebenwirkungen berichtet, mit Ausnahme einer Episode des Schluckens der Lösung, die zu vorübergehenden sedierenden und psychomotorischen Wirkungen führte. (8)

Eine retrospektive Übersicht über die Verwendung von Ketamin-Mundwasser bei 8 Patienten über einen Zeitraum von 4 Jahren wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bestimmen. Die Patienten in diesem Review erhielten nach Bedarf alle 4 Stunden 20 mg/5 ml Ketamin-Mundspülungen. Sieben der 8 Patienten waren Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (post-HSCT). Bei fünf Patienten kam es zu einer dokumentierten Verbesserung der Mukositisschmerzen und bei 4 Patienten trat ein unerwünschtes Ereignis auf. Unerwünschte Ereignisse bestanden aus leichter Verwirrtheit, Übelkeit, Schwindel und Halluzinationen; 2 der 4 Patienten hatten jedoch Berichte über diese Symptome vor Beginn der Ketamin-Mundspülungen, wurden aber dennoch in die Analyse einbezogen. Die Patienten erhielten durchschnittlich 17 Dosen über durchschnittlich 6 Tage. Die Angabe von Schmerzwerten war unterschiedlich und schwer zu quantifizieren, aber die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Ketamin eine praktikable Behandlungsoption für Mukositis-Schmerzen darstellen könnte. (9)

Begründung für das Studium

Belege für die Verwendung einer oralen Ketaminspülung deuten darauf hin, dass sie Patienten, die unter Schmerzen und anderen klinischen Folgen einer Mukositis infolge von Krebsbehandlungen leiden, einen deutlichen Nutzen bringen könnte. Derzeit ist keine Behandlung verfügbar, die eine tiefgreifende Linderung dieser Schmerzen bietet, und die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass Ketamin ein nützliches Werkzeug im Arsenal der für Patienten verfügbaren Wirkstoffe sein könnte. Ketamin-Mundwasser wurde vom WVUH Pharmacy Nutrition and Therapeutics (PNT) Committee als Behandlungsoption für Mukositis-Schmerzen zugelassen. Es ist im Handel erhältlich und wird derzeit in unserem Krankenhaus verwendet. Es liegen keine prospektiven Daten zur objektiven Bewertung des potenziellen Nutzens und möglicher Nebenwirkungen von Ketamin-Mundspülungen vor. Wir postulieren, dass die Verwendung von Ketamin als orales Mundwasser eine Schmerzlinderung für Patienten mit erheblichem Leidensdruck aufgrund von Schmerzen durch orale Mukositis bewirkt.