Behandeling van ernstige mucositispijn met orale ketamine-mondwater

Mucositis

Mucositis is een bijwerking als gevolg van chemotherapie en bestraling en heeft significante kwaliteit van leven en klinische gevolgen. Mucositis is een gevolg van directe cytotoxische schade evenals een cytokine-gemedieerde ontstekingsreactie en kan de epitheliale mucosale oppervlakken langs het gehele maagdarmkanaal aantasten. Mucositis die zich in de mondholte manifesteert, kan bijzonder belastend zijn voor patiënten en kan gepaard gaan met erytheem, barsten, ontsteking, bloeding en ulceratie en begint doorgaans 5-10 dagen na het starten van de chemotherapie. Mucositis komt voor bij ongeveer 40% van de patiënten die chemotherapie met een standaarddosis krijgen, bij 80% van de patiënten die radiotherapie van het hoofd en de nek krijgen en bij tot 100% van de patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan.(1)

Pijn door orale mucositis is gemeld als de meest invaliderende bijwerking door patiënten die beenmergtransplantaties ondergaan. Mucositis is ook de meest voorkomende aandoening die analgetica vereist tijdens kankertherapie. Complicaties van pijn door mucositis zijn onder meer het niet kunnen verdragen van voedsel- of vochtinname, moeite of onvermogen om te praten, overmatig slijm, kokhalzen, slaapstoornissen en kwijlen. Mucositis kan ook ziekenhuisopname of verlengde opname vereisen voor totale parenterale voeding, intraveneuze analgesie en/of intraveneuze antibiotica. Zeventig procent van de patiënten met mucositis graad 3 of 4 heeft een voedingssonde nodig. Mucositis heeft ook het potentieel om de effectiviteit van de behandeling van kanker te beïnvloeden, aangezien het een dosisbeperkende toxiciteit is en bij 35% van de patiënten leidt tot stopzetting of vermindering van de behandeling (2,3,4).

De huidige zorgstandaard is gericht op palliatie en omvat systemische opiaat-analgetica voor matige tot ernstige mucositispijn, topische anesthetica en slijmvliesbekledingsmiddelen zoals lidocaïne, benzocaïne, dyclonine, difenhydramine, doxepin en benzydamine voor matige pijn, en neutrale spoelingen voor milde pijn. Gegevens die deze beheeropties ondersteunen, zijn beperkt. Andere middelen die zijn onderzocht met variabele reacties zijn orale capsaïcine, orale sulfasalazine en mondwater met groeifactor. (5)

Ketamine

Ketamine is een kalmerend hypnoticum met verdovende en pijnstillende eigenschappen. Ketamine werkt door het thalamonocorticale systeem selectief te onderdrukken, N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren niet-competitief te blokkeren en intrinsieke sympathicomimetische activiteit te hebben. Ketamine lijkt ook selectief associatiepaden in de hersenen te onderbreken, waardoor een somatesthetische sensorische blokkade ontstaat. Ketamine is door de FDA goedgekeurd voor inductie en onderhoud van algemene anesthesie, maar is ook gebruikt voor procedurele sedatie, refractaire ernstige pijn en acuut ademhalingsfalen bij kinderen. (6)

Topische toediening van ketamine bleek een vermindering van allodynie te veroorzaken in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek en perifere toediening van ketamine heeft een antinociceptieve werkzaamheid die vergelijkbaar is met die van systemische toediening, die waarschijnlijk wordt gemedieerd door NMDA-antagonisme (7). Ketamine kan ook de effecten van andere systemische opioïde analgetica versterken en kan de opiaattolerantie tot op zekere hoogte omkeren. Aangezien lokale toediening van opiaten een lokaal effect heeft, kan topische ketamine ook een lokale tolerantie-omkering veroorzaken. Ketamine heeft ook bescheiden ontstekingsremmende eigenschappen die gunstige effecten kunnen hebben bij het verlichten van pijn bij mucositis. (8)

Het gebruik van orale spoeling met ketamine werd beschreven in een casusrapport van een 32-jarige vrouw met door bestraling geïnduceerde mucositispijn die ongevoelig was voor Clark's oplossing, transdermale fentanyl en intraveneuze hydromorfon. Ketamine orale spoeling werd gegeven als 20 mg geneesmiddel in een 5 ml kunstmatige speekseloplossing elke 3 uur indien nodig bij voortgezet gebruik van PCA. Ze ervoer verminderde pijn in rust en bij het eten en was in staat de dosis van haar opiaat-analgetica te verlagen. Haar algehele pijn werd gerapporteerd als afgenomen van 9/10 tot 3/10 bij oraal gebruik van ketamine. Er werden geen andere bijwerkingen gemeld dan één keer slikken van de oplossing, wat resulteerde in voorbijgaande sedatieve en psychomotorische effecten. (8)

Een retrospectief overzicht van het gebruik van ketamine-mondwater bij 8 patiënten gedurende een periode van 4 jaar werd uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen. Patiënten in deze review kregen naar behoefte om de 4 uur ketamine 20 mg/5 ml mondspoelingen. Zeven van de 8 patiënten waren patiënten na hematopoëtische stamceltransplantatie (post-HSCT). Vijf patiënten hadden een gedocumenteerde verbetering van mucositispijn en 4 patiënten ondervonden een bijwerking. Bijwerkingen bestonden uit lichte verwardheid, misselijkheid, duizeligheid en hallucinaties; 2 van de 4 patiënten hadden echter meldingen van deze symptomen voordat ze met ketamine-mondwater begonnen, maar werden nog steeds opgenomen in de analyse. Patiënten kregen gemiddeld 17 doses gedurende gemiddeld 6 dagen. De rapportage van pijnscores was variabel en moeilijk te kwantificeren, maar de auteurs concludeerden dat ketamine een levensvatbare behandelingsoptie kan zijn voor mucositispijn. (9)

Reden voor studie

Bewijs voor het gebruik van een orale spoeling met ketamine suggereert dat het een duidelijk voordeel zou kunnen bieden voor patiënten die lijden aan pijn en andere klinische gevolgen van mucositis als gevolg van kankerbehandelingen. Er is momenteel geen behandeling beschikbaar die deze pijn grondig verlicht en het beschikbare bewijs suggereert dat ketamine een nuttig hulpmiddel zou kunnen zijn in het arsenaal aan middelen dat beschikbaar is voor patiënten. Ketamine-mondwater is goedgekeurd door de WVUH Pharmacy Nutrition and Therapeutics (PNT) Committee als behandelingsoptie voor mucositispijn. Het is in de handel verkrijgbaar en wordt momenteel gebruikt in ons ziekenhuis. Er zijn geen prospectieve gegevens die de potentiële voordelen en mogelijke nadelige effecten van orale spoeling met ketamine objectief evalueren. We veronderstellen dat het gebruik van ketamine als oraal mondwater pijnverlichting zal bieden voor patiënten met aanzienlijk leed als gevolg van pijn door orale mucositis.