Trattamento del dolore da mucosite grave con collutorio orale alla ketamina

Mucosite

La mucosite è un effetto avverso a seguito della chemioterapia e dei trattamenti radioterapici e ha una qualità di vita e conseguenze cliniche significative. La mucosite è il risultato di un danno citotossico diretto e di una risposta infiammatoria mediata da citochine e può interessare le superfici della mucosa epiteliale lungo l'intero tratto gastrointestinale. La mucosite che si manifesta nella cavità orale può essere particolarmente dolorosa per i pazienti e può comportare eritema, screpolature, infiammazione, sanguinamento e ulcerazione e tipicamente inizia 5-10 giorni dopo l'inizio della chemioterapia. La mucosite si verifica in circa il 40% dei pazienti sottoposti a chemioterapia a dose standard, nell'80% dei pazienti sottoposti a radioterapia alla testa e al collo e fino al 100% dei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.(1)

Il dolore da mucosite orale è stato segnalato come il singolo effetto collaterale più debilitante dai pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. La mucosite è anche la condizione più comune che richiede analgesici durante la terapia del cancro. Le complicanze del dolore da mucosite includono l'incapacità di tollerare l'assunzione di cibo o liquidi, difficoltà o incapacità di parlare, muco in eccesso, conati di vomito, disturbi del sonno e sbavando. La mucosite può anche richiedere il ricovero ospedaliero o un ricovero prolungato per nutrizione parenterale totale, analgesia endovenosa e/o antibiotici per via endovenosa. Il 70% dei pazienti con mucosite di grado 3 o 4 richiederà un tubo di alimentazione. La mucosite ha anche il potenziale per influenzare l'efficacia del trattamento del cancro in quanto è una tossicità dose-limitante e comporta l'interruzione o la riduzione del trattamento nel 35% dei pazienti (2,3,4)

L'attuale standard di cura si concentra sulla palliazione e comprende analgesici oppiacei sistemici per il dolore da mucosite da moderato a grave, anestetici topici e agenti di rivestimento della mucosa come lidocaina, benzocaina, diclonina, difenidramina, doxepina e benzidamina per il dolore moderato e blandi risciacqui per il dolore lieve. I dati a supporto di queste opzioni di gestione sono limitati. Altri agenti che sono stati studiati con risposte variabili sono la capsaicina orale, la sulfasalazina orale e i collutori con fattore di crescita. (5)

Ketamina

La ketamina è un ipnotico sedativo con proprietà anestetiche e analgesiche. La ketamina agisce deprimendo selettivamente il sistema talamoneocorticale, bloccando in modo non competitivo i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) e avendo un'attività simpaticomimetica intrinseca. La ketamina sembra anche interrompere selettivamente i percorsi di associazione nel cervello producendo un blocco sensoriale somatestetico. La ketamina è approvata dalla FDA per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia generale, ma è stata anche utilizzata per la sedazione procedurale, il dolore severo refrattario e l'insufficienza respiratoria acuta nei bambini. (6)

La somministrazione topica di ketamina ha dimostrato di causare una riduzione dell'allodinia in uno studio in doppio cieco controllato con placebo e la somministrazione periferica di ketamina ha un'efficacia antinocicettiva simile a quella della somministrazione sistemica che è probabilmente mediata dall'antagonismo NMDA (7). La ketamina può anche potenziare gli effetti di altri analgesici oppioidi sistemici e può invertire in una certa misura la tolleranza agli oppiacei. Inoltre, dato che la somministrazione topica di oppiacei ha un effetto locale, la ketamina topica può produrre un'inversione di tolleranza locale. La ketamina ha anche modeste proprietà antinfiammatorie che potrebbero fornire effetti benefici nel sollievo dal dolore della mucosite. (8)

L'uso di ketamina per il risciacquo orale è stato descritto in un caso clinico di una donna di 32 anni con dolore da mucosite indotto da radiazioni refrattario alla soluzione di Clark, fentanil transdermico e idromorfone per via endovenosa. Il risciacquo orale di ketamina è stato somministrato come 20 mg di farmaco in una soluzione di saliva artificiale da 5 ml ogni 3 ore secondo necessità con l'uso continuato di PCA. Ha sperimentato una diminuzione del dolore a riposo e durante il pasto ed è stata in grado di diminuire la dose dei suoi analgesici oppiacei. Il suo dolore generale è stato riportato come diminuito da 9/10 a 3/10 con l'uso orale di ketamina. Non sono stati segnalati effetti avversi a parte un episodio di ingestione della soluzione che ha provocato transitori effetti sedativi e psicomotori. (8)

È stata condotta una revisione retrospettiva della tabella sull'uso del collutorio alla ketamina in 8 pazienti per un periodo di 4 anni per determinare la sicurezza e l'efficacia. I pazienti in questa revisione hanno ricevuto collutori di ketamina 20 mg/5 ml ogni 4 ore secondo necessità. Sette degli 8 pazienti erano pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (post-HSCT). Cinque pazienti hanno avuto un miglioramento documentato del dolore da mucosite e 4 pazienti hanno manifestato un evento avverso. Gli eventi avversi consistevano in lieve confusione, nausea, vertigini e allucinazioni; tuttavia, 2 dei 4 pazienti avevano segnalato questi sintomi prima di iniziare i collutori con ketamina, ma sono stati comunque inclusi nell'analisi. I pazienti hanno ricevuto una media di 17 dosi su una media di 6 giorni. La segnalazione dei punteggi del dolore era variabile e difficile da quantificare, ma gli autori hanno concluso che la ketamina può fornire un'opzione terapeutica praticabile per il dolore da mucosite. (9)

Motivazione dello studio

Le prove per l'uso di un risciacquo orale con ketamina suggeriscono che potrebbe fornire un netto vantaggio per i pazienti che soffrono di dolore e altre conseguenze cliniche della mucosite a seguito di trattamenti contro il cancro. Al momento non è disponibile alcun trattamento che fornisca un profondo sollievo da questo dolore e le prove disponibili suggeriscono che la ketamina potrebbe essere uno strumento utile nell'arsenale di agenti a disposizione dei pazienti. Il collutorio alla ketamina è stato approvato dal comitato WVUH Pharmacy Nutrition and Therapeutics (PNT) come opzione terapeutica per il dolore da mucosite. È disponibile in commercio e attualmente utilizzato presso il nostro ospedale. Non esistono dati prospettici che valutino oggettivamente i potenziali benefici e i possibili effetti avversi del risciacquo orale con ketamina. Postuliamo che l'uso della ketamina come collutorio orale fornirà sollievo dal dolore per i pazienti con disagio significativo dovuto al dolore da mucosite orale.