Лечение тяжелой боли при мукозите с помощью перорального ополаскивателя с кетамином

Мукозит

Мукозит является побочным эффектом химиотерапии и лучевой терапии и оказывает существенное влияние на качество жизни и клинические последствия. Мукозит является результатом прямого цитотоксического повреждения, а также опосредованной цитокинами воспалительной реакции и может поражать эпителиальные поверхности слизистой оболочки на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Мукозит, проявляющийся в полости рта, может быть особенно неприятным для пациентов и может включать эритему, растрескивание, воспаление, кровотечение и изъязвление и обычно начинается через 5-10 дней после начала химиотерапии. Мукозит возникает примерно у 40 % пациентов, получающих стандартную химиотерапию, у 80 % пациентов, получающих лучевую терапию головы и шеи, и до 100 % пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга (1).

Сообщалось, что боль от орального мукозита является единственным наиболее изнурительным побочным эффектом у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. Мукозит также является наиболее распространенным состоянием, требующим анальгетиков во время лечения рака. Осложнения боли при мукозите включают неспособность переносить прием пищи или жидкости, трудности или неспособность говорить, избыток слизи, рвотные позывы, нарушения сна и слюнотечение. Мукозит может также потребовать госпитализации или длительной госпитализации для полного парентерального питания, внутривенной анальгезии и/или внутривенного введения антибиотиков. Семьдесят процентов пациентов с мукозитом 3 или 4 степени нуждаются в зонде для кормления. Мукозит также может повлиять на эффективность лечения рака, поскольку он является дозолимитирующей токсичностью и приводит к прекращению или сокращению лечения у 35% пациентов (2,3,4).

Текущий стандарт лечения направлен на паллиативную помощь и включает системные опиоидные анальгетики при умеренной и сильной боли при мукозите, местные анестетики и вещества, покрывающие слизистую оболочку, такие как лидокаин, бензокаин, диклонин, дифенгидрамин, доксепин и бензидамин, при умеренной боли и мягкие полоскания при легкой боли. Данные, подтверждающие эти варианты управления, ограничены. Другими агентами, которые были исследованы с переменным ответом, являются пероральный капсаицин, пероральный сульфасалазин и жидкости для полоскания рта с фактором роста. (5)

Кетамин

Кетамин является седативным снотворным средством с анестезирующими и обезболивающими свойствами. Кетамин работает, избирательно подавляя таламонеокортикальную систему, неконкурентно блокируя рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) и обладая внутренней симпатомиметической активностью. Кетамин также, по-видимому, избирательно прерывает ассоциативные пути в головном мозге, вызывая блокаду соматестетических рецепторов. Кетамин одобрен FDA для индукции и поддержания общей анестезии, но также используется для процедурной седации, рефрактерной сильной боли и острой дыхательной недостаточности у детей. (6)

Было показано, что местное введение кетамина вызывает уменьшение аллодинии в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, а периферическое введение кетамина обладает антиноцицептивной эффективностью, аналогичной системному введению, что, вероятно, опосредовано антагонизмом NMDA (7). Кетамин может также потенцировать эффекты других системных опиоидных анальгетиков и может в некоторой степени обратить вспять толерантность к опиатам. Кроме того, учитывая, что местное введение опиатов имеет местный эффект, местное применение кетамина может привести к изменению местной толерантности. Кетамин также обладает умеренными противовоспалительными свойствами, которые могут оказать благотворное влияние на облегчение боли при мукозите. (8)

Использование кетамина для полоскания рта было описано в отчете о случае 32-летней женщины с радиационно-индуцированным мукозитом, рефрактерным к раствору Кларка, трансдермальному фентанилу и внутривенному гидроморфону. Кетамин для полоскания рта давали в виде 20 мг препарата в 5 мл раствора искусственной слюны каждые 3 часа по мере необходимости при продолжении использования АПК. У нее уменьшилась боль в покое и во время еды, и она смогла уменьшить дозу опиоидных анальгетиков. Сообщалось, что ее общая боль уменьшилась с 9/10 до 3/10 при пероральном применении кетамина. Не сообщалось о каких-либо побочных эффектах, за исключением одного эпизода проглатывания раствора, который привел к преходящим седативным и психомоторным эффектам. (8)

Для определения безопасности и эффективности был проведен ретроспективный обзор использования кетамина для полоскания рта у 8 пациентов в течение 4 лет. Пациенты в этом обзоре получали кетамин в дозе 20 мг/5 мл для полоскания рта каждые 4 часа по мере необходимости. Семь из 8 пациентов были пациентами после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (после ТГСК). У пяти пациентов было задокументировано уменьшение боли при мукозите, а у 4 пациентов наблюдалось нежелательное явление. Побочные эффекты включали легкую спутанность сознания, тошноту, головокружение и галлюцинации; однако 2 из 4 пациентов сообщили об этих симптомах до начала полоскания рта кетамином, но все же были включены в анализ. Пациенты получили в среднем 17 доз в среднем в течение 6 дней. Сообщения об оценках боли были вариабельными и их было трудно определить количественно, но авторы пришли к выводу, что кетамин может обеспечить жизнеспособный вариант лечения боли при мукозите. (9)

Обоснование исследования

Доказательства использования полосканий кетамином для перорального применения свидетельствуют о том, что они могут принести явную пользу пациентам, страдающим от боли и других клинических последствий мукозита в результате лечения рака. В настоящее время нет доступного лечения, которое обеспечивает глубокое облегчение этой боли, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что кетамин может быть полезным инструментом в арсенале агентов, доступных для пациентов. Кетамин для полоскания рта был одобрен Комитетом WVUH Pharmacy по питанию и терапии (PNT) в качестве варианта лечения боли при мукозите. Он коммерчески доступен и в настоящее время используется в нашей больнице. Не существует проспективных данных, объективно оценивающих потенциальные преимущества и возможные побочные эффекты полоскания рта кетамином. Мы предполагаем, что использование кетамина в качестве жидкости для полоскания рта обеспечит облегчение боли у пациентов со значительным дистрессом из-за боли, вызванной оральным мукозитом.