Exemestan-RAD001-Metformin

Kritéria pro zařazení:

1. Postmenopauzální ženy s nadváhou nebo obézní ženy s anamnézou biopsií prokázaného karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem a klinickými známkami metastatického onemocnění. Nadváha je definována jako index tělesné hmotnosti (BMI) 25 - 29,9 kg/m2, zatímco obezita je definována jako BMI >/= 30 kg/m2. Postmenopauzální stav je definován jedním z následujících způsobů: a) žádná spontánní menstruace déle než 1 rok, u žen >/=55 let; b) žádná spontánní menstruace za poslední 1 rok u žen < 55 let s postmenopauzálními hladinami gonadotropinů (hladiny LH a FSH > 40 IU/l) nebo postmenopauzálními hladinami estradiolu (podle místního laboratorního rozmezí); nebo c) bilaterální ooforektomie.
2. Předchozí hormonální léčba metastatického karcinomu prsu je povolena. Pacienti, u kterých se rozvine progresivní metastatické onemocnění na nesteroidním inhibitoru aromatázy, jsou způsobilí. Pacienti, u kterých se rozvine metastatické onemocnění při podávání nesteroidního inhibitoru aromatázy v adjuvantní léčbě, jsou způsobilí.
3. Jedna předchozí linie chemoterapie pro metastatický karcinom prsu je povolena, pokud existuje důkaz progresivního onemocnění. Pacienti léčení chemoterapií s nejlepší odpovědí a bez známek progrese nejsou vhodní.
4. Předchozí léčba tamoxifenem, agonistou LH/RH, anastrozolem nebo letrozolem v adjuvantní a/nebo neoadjuvantní léčbě je povolena. Předchozí adjuvantní a/nebo neoadjuvantní chemoterapie je povolena.
5. Pacienti musí mít: [1] alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru >/= 20 mm konvenčními zobrazovacími technikami nebo >/= 10 mm pomocí spirálního CT nebo MRI; nebo [2] kostní léze: lytické nebo smíšené (lytické + sklerotické) při absenci měřitelného onemocnění; za progresi onemocnění u těchto pacientů bude považováno: a) objevení se jedné nebo více nových lytických lézí v kosti; b) objevení se jedné nebo více nových lézí mimo kost; c) jednoznačná progrese stávajících kostních lézí.
6. Lokalizovaná radioterapie, která neovlivňuje signál hodnotitelné léze, je povolena před zahájením studijní medikace.
7. Stav výkonu ECOG
8. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1000/mikrolitr, krevní destičky >/= 75 000/mikrolitr, hemoglobin >/= 8,5 gm/dl; clearance kreatininu >60 mg/dl; bilirubin < 1,5 mg/dl (
9. Hladina cholesterolu v séru
10. Léčba bisfosfonáty je povolena k léčbě ztráty kostní hmoty a/nebo kostních metastáz.
11. Pacienti musí být kompetentní udělit informovaný souhlas a prohlásit, že rozumí zkoumané povaze navrhované léčby.

Kritéria vyloučení:

1. HER2-nadměrně exprimující karcinom prsu (IHC 3+ barvení nebo in situ hybridizace pozitivní).
2. Diabetes mellitus při aktivní léčbě nebo hemoglobin A1C >/= 6,5 % nebo náhodná hladina glukózy v plazmě > 200 mg/dl u pacientů bez známého diabetu.
3. Léčba metforminem během 30 dnů před zařazením.
4. Známá přecitlivělost nebo intolerance na metformin.
5. Předchozí léčba exemestanem nebo inhibitory mTOR.
6. Známá přecitlivělost na inhibitory mTOR, např. sirolimus (rapamycin).
7. Akromegalie v anamnéze, Cushingův syndrom, Cushingova choroba, Addisonova choroba (léčená nebo neléčená).
8. Pacienti s nestabilní anginou pectoris, nekontrolovanou ischemickou chorobou srdeční nebo symptomatickým městnavým srdečním selháním (např. Třída III nebo IV funkční klasifikace New York Heart Association).
9. Jiné hodnocené léky během posledních 3 týdnů nebo souběžně.
10. Pacienti se známými chronickými onemocněními jater (např. chronická aktivní hepatitida a cirhóza).
11. Další malignita do 5 let před registrací, s výjimkou adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, dělohy, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže.
12. Radioterapie do čtyř týdnů před registrací s výjimkou případu lokalizované radioterapie pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem zlomeniny, kterou pak lze dokončit do dvou týdnů před registrací. Pacienti se musí zotavit z toxicity radioterapie.
13. Anamnéza mozkových nebo jiných metastáz centrálního nervového systému.
14. Bilaterální difuzní lymfangitická karcinomatóza.
15. Přítomnost život ohrožujícího metastatického viscerálního onemocnění, definovaného jako rozsáhlé postižení jater nebo jakýkoli stupeň postižení mozku nebo leptomeningea (v minulosti nebo současnosti), nebo symptomatické plicní lymfangitické šíření. Subjekty s diskrétními metastázami plicního parenchymu jsou vhodné za předpokladu, že jejich respirační funkce není ohrožena v důsledku onemocnění.
16. Pacienti souběžně užívající imunosupresiva nebo chronické kortikosteroidy užívají v době vstupu do studie s výjimkou případů popsaných níže: Topické aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Pacienti na stabilní nízké dávce kortikosteroidů po dobu alespoň dvou týdnů před zařazením jsou povoleni.
17. Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou: Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu 1,5 × ULN; Akutní a chronické, aktivní infekční poruchy (s výjimkou Hep B a Hep C pozitivních pacientů) a nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena komplikacemi této studijní terapie; Poškození gastrointestinální funkce nebo kteří mají gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom); Aktivní poruchy kůže, sliznic, oka nebo GI stupně > 1
18. Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, budou zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, DLco, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila restriktivní plicní nemoc, pneumonitida nebo plicní infiltráty.
19. Pacienti léčení léky uznávanými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A (Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazole, Itraconazole, Voriconazole, Ritonavir, Telithromycin) během posledních 5 dnů před registrací.