Exemestane-RAD001-metformina

Criterio di inclusione:

1. Donne in sovrappeso o obese in postmenopausa con una storia di carcinoma mammario positivo al recettore ormonale confermato da biopsia ed evidenza clinica di malattia metastatica. Il sovrappeso è definito come indice di massa corporea (BMI) di 25 - 29,9 kg/m2 mentre l'obesità è definita come BMI >/= 30 kg/m2. Lo stato postmenopausale è definito da uno dei seguenti: a) assenza di mestruazioni spontanee per più di 1 anno, nelle donne >/=55 anni; b) assenza di mestruazioni spontanee nell'ultimo anno in donne < 55 anni con livelli di gonadotropine in postmenopausa (livelli di LH e FSH > 40 UI/L) o livelli di estradiolo in postmenopausa (secondo il range di laboratorio locale); oppure c) ovariectomia bilaterale.
2. È consentita una precedente terapia ormonale per carcinoma mammario metastatico. Sono ammissibili i pazienti che sviluppano una malattia metastatica progressiva su un inibitore dell'aromatasi non steroideo. Sono ammissibili i pazienti che sviluppano malattia metastatica mentre ricevono un inibitore dell'aromatasi non steroideo nel contesto adiuvante.
3. È consentita una precedente linea di chemioterapia per carcinoma mammario metastatico se vi è evidenza di malattia progressiva. I pazienti trattati con chemioterapia alla migliore risposta e nessuna evidenza di progressione non sono ammissibili.
4. È consentita una precedente terapia con tamoxifene, agonisti LH/RH, anastrozolo o letrozolo in ambito adiuvante e/o neoadiuvante. È consentita una precedente chemioterapia adiuvante e/o neoadiuvante.
5. I pazienti devono avere: [1] almeno una lesione misurabile con precisione in almeno una dimensione >/= 20 mm con tecniche di imaging convenzionali o >/= 10 mm con TC spirale o RM; o [2] lesioni ossee: litiche o miste (litiche + sclerotiche) in assenza di malattia misurabile; saranno considerate progressioni di malattia in questi pazienti: a) la comparsa di una o più nuove lesioni litiche nell'osso; b) la comparsa di una o più nuove lesioni al di fuori dell'osso; c) progressione inequivocabile delle lesioni ossee esistenti.
6. La radioterapia localizzata, che non influenza il segnale della lesione valutabile, è consentita prima dell'inizio dei farmaci in studio.
7. Stato delle prestazioni ECOG
8. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1000/microlitro, piastrine >/= 75.000/microlitro, emoglobina >/= 8,5 gm/dL; clearance della creatinina >60 mg/dL; bilirubina < 1,5 mg/dL (
9. Colesterolo sierico a digiuno
10. Il trattamento con bifosfonati è consentito per la gestione della perdita ossea e/o delle metastasi ossee.
11. I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato e dichiarare di aver compreso la natura sperimentale del trattamento proposto.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 (colorazione IHC 3+ o ibridazione in situ positiva).
2. Diabete mellito in trattamento attivo o emoglobina A1C >/= 6,5% o glucosio plasmatico casuale > 200 mg/dL in pazienti senza diabete noto.
3. Trattamento con metformina nei 30 giorni precedenti l'arruolamento.
4. Ipersensibilità o intolleranza nota alla metformina.
5. Precedente trattamento con exemestane o inibitori di mTOR.
6. Ipersensibilità nota agli inibitori di mTOR, ad es. sirolimus (rapamicina).
7. Storia di acromegalia, sindrome di Cushing, malattia di Cushing, malattia di Addison (trattata o non trattata).
8. Pazienti con angina instabile, cardiopatia ischemica incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ad es. Classificazione funzionale di classe III o IV della New York Heart Association).
9. Altri farmaci sperimentali nelle ultime 3 settimane o contemporaneamente.
10. Pazienti con malattie epatiche croniche note (ad es. epatite cronica attiva e cirrosi).
11. Un altro tumore maligno entro 5 anni prima della registrazione, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero, del carcinoma a cellule basali o squamose o del carcinoma cutaneo non melanomatoso.
12. Radioterapia entro le quattro settimane precedenti l'iscrizione salvo in caso di radioterapia localizzata a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura che potranno poi essere completate entro le due settimane precedenti l'iscrizione. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità da radioterapia.
13. Storia di metastasi cerebrali o di altro sistema nervoso centrale.
14. Carcinosi linfangitica diffusa bilaterale.
15. Presenza di malattia viscerale metastatica pericolosa per la vita, definita come esteso coinvolgimento epatico, o qualsiasi grado di coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo (passato o presente), o diffusione linfangitica polmonare sintomatica. Sono ammissibili i soggetti con metastasi parenchimali polmonari discrete, a condizione che la loro funzione respiratoria non sia compromessa a causa della malattia.
16. Pazienti che ricevono agenti immunosoppressori concomitanti o uso cronico di corticosteroidi, al momento dell'ingresso nello studio, tranne nei casi descritti di seguito: Applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti. Sono ammessi i pazienti in terapia stabile con basse dosi di corticosteroidi per almeno due settimane prima dell'arruolamento.
17. Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata come: angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio 1,5 × ULN; Malattie infettive acute e croniche attive (ad eccezione dei pazienti positivi all'epatite B e all'epatite C) e malattie mediche non maligne non controllate o il cui controllo può essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia in studio; Compromissione della funzione gastrointestinale o che hanno una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento); Disturbi attivi della pelle, delle mucose, degli occhi o del tratto gastrointestinale di grado > 1
18. Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, verranno presi in considerazione test di funzionalità polmonare, comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, saturazione di O2 a riposo in aria ambiente per escludere malattie polmonari restrittive, polmoniti o infiltrati polmonari.
19. Pazienti trattati con farmaci riconosciuti come forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A (Rifabutina, Rifampicina, Claritromicina, Ketoconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo, Ritonavir, Telitromicina) negli ultimi 5 giorni prima della registrazione.