Senzorově rozšířená terapie inzulínovou pumpou u nově vzniklého diabetu po transplantaci (SAPT-NODAT)

Úvod: Novovzniknutý diabetes po transplantaci (NODAT) je silně spojen s pooperační hyperglykémií a sníženým přežitím pacientů i štěpů. V naší nedávné klinické studii proof-of-concept (TIP) jsme prokázali, že okamžitá potransplantační terapie bazálním inzulínem snižuje hyperglykémii a snižuje prevalenci NODAT zlepšením funkce β-buněk pankreatu. V důsledku toho byla Národním institutem zdraví (NIH) schválena kolaborativní multicentrická studie o prevenci NODAT pomocí bazálního inzulínu a zahájí nábor 380 pacientů v 6 mezinárodních transplantačních centrech, včetně Lékařské univerzity ve Vídni a Michiganské univerzity v roce 2012. Kromě studie sponzorované NIH bude vídeňská studie SAPT-NODAT testovat hypotézy, že intenzivní subkutánní inzulinová léčba krátkodobě působícím inzulinem, aplikovaná nepřetržitě pomocí inzulinové pumpy v kombinaci s glukózovým senzorem (SAPT), (i) zlepšuje glykemii kontrola, (ii) snižuje prevalenci NODAT a prediabetu a (iii) nabízí další ochranu β-buněk ve srovnání s kontrolní skupinou se standardní péčí a skupinou s bazálním inzulínem.

Metody: Kombinací studie bazálního inzulínu sponzorovaného NIH a studie SAPT-NODAT se získají tři ramena studie s 28 pacienty v každém rameni, konkrétně: [1] kontrolní rameno léčené standardní péčí; [2] rameno s bazálním inzulínem, léčené převážně středně působícím inzulínem NPH (lidský inzulín isofan, Humulin N, Eli Lilly); [3] rameno SAPT, léčené krátkodobě působícím inzulínem (Insulin lispro, Humalog, Eli Lilly), aplikovaným kontinuálně technologií SAPT. Dospělí pacienti s nepřítomností diabetu budou před transplantací ledvin randomizováni a rozděleni podle zemřelého dárce nebo žijícího dárce, pokud jsou schopni studii porozumět a jsou ochotni poskytnout informovaný písemný souhlas pro všechna tři ramena studie. Pacienti budou dostávat standardní trojité imunosupresivní léky (takrolimus dvakrát denně, mykofenolát mofetil nebo mykofenolát sodný a steroidy) s předem definovanými cílovými hodnotami takrolimu a dávkami steroidů. Algoritmus pro podávání inzulínu je navržen tak, aby zohlednil prominentní večerní vrchol hyperglykémie pozorovaný v naší předchozí studii TIP. Primárním cílovým parametrem je HbA1c (v rel. %) po 3 měsících a nadřazenost se bude předpokládat, pokud lze stanovit statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou SAPT oproti kontrolní skupině se standardem péče pomocí oboustranného Studentova t-test. Sekundární cílové parametry budou porovnány mezi všemi třemi skupinami a budou zahrnovat hypoglykemické příhody, glykemickou variabilitu, 2h glukózu ≥200 mg/dl (orálním glukózovým tolerančním testem [OGTT] ke stanovení prevalence diabetu, prediabetu a normální glukózové tolerance), funkci beta buněk a citlivost na inzulín odvozená z OGTT, sérový kreatinin, měření kvality života, přežití pacienta a štěpu. Všechna srovnání sekundárních cílových ukazatelů spoléhajících se na OGTT budou provedena 6, 12 a 24 měsíců po transplantaci ledviny, v daném pořadí. Výsledek 6měsíčního OGTT bude pro pacienty a vyšetřovatele zaslepený, aby se zabránilo následnému zkreslení léčby.

Diskuze: Léčba bazálním inzulínem v naší předchozí studii proof-of-concept nemohla zabránit vysokému počtu pacientů po transplantaci vykazujících zjevný prediabetes (zhoršená glukózová tolerance) ve 3., 6. a 12. měsíci, pravděpodobně na základě zlepšení hyperglykémie, ale daleko od agresivní léčby u pacientů užívajících bazální inzulín. Prediabetes je však nezávislým prediktorem mortality ze všech příčin u pacientů po transplantaci ledviny, a není tedy pouze předzvěstí zjevného diabetes mellitus, ale spíše vysoce rizikového stavu jako takového. Použití HbA1c jako primárního cílového ukazatele po třech měsících je diskutabilní, ale je nezbytné k určení, zda technologie SAPT může vést ke klinicky významnému zlepšení celkové kontroly glukózy. Konkrétně v naší předchozí studii (TIP) jsme pozorovali intraindividuální vzestup HbA1c (0,5±0,7 rel. %) od výchozí hodnoty do 3 měsíců, a to i přes léčbu bazálním inzulínem. Pokud intraindividuální vzestup v rameni SAPT zůstane pod touto hodnotou, lze technologii SAPT považovat za klinicky významné zlepšení. Studie SAPT-NODAT, kromě toho, že slibuje další zlepšení kontroly glykémie, a tím snížení diabetu, prediabetu a případně kardiovaskulárních příhod po transplantaci, může zajistit, že současný tým výzkumníků bude i nadále přebírat vedoucí postavení v posttransplantačním podávání inzulínu, který se objevuje. jako ústřední ohnisko v prevenci NODAT a může brzy dosáhnout širšího klinického použití.

(Schválení studie: EK-Nr. 10/2012)